Translation and Metabolism in Myeloid Malignancies
Dr. Christina Mayerhofer
Das Labor für Translation and Metabolism in Myeloid Malignancies beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen, die der Therapieresistenz und dem Krankheitsrückfall bei myeloischen Leukämien zugrunde liegen.
Bei der Behandlung der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) führen hohen Rückfallraten nach einer Induktionschemotherapie zu schlechtem Therapieergebnissen. Während die Masse der leukämischen Blasten durch zytotoxische Therapien effektiv eliminiert wird, überlebt eine resistente Subpopulation an "Persister" Zellen (chemoresistant persister cells). Diese verbleiben meist im Knochenmark und initiieren später das Rezidiv der Erkrankung.
Unsere Forschung zeigt, dass Persister keinen statischen Zustand darstellen, sondern sich unter dem extremen Selektionsdruck der Chemotherapie metabolisch anpassen. Diese zelluläre Anpassung zwingt die Leukämiezellen in einen energetisch kostspieligen, anabolen Zustand, der durch kontinuierliche Proteinsynthese (Translation) und gesteigerte Nukleotid- und Lipidmetabolismus gekennzeichnet ist, ein Verhalten, das Zellen unter physiologischem Stress normalerweise vermeiden, um Energie zu sparen. Wir betrachten die Chemotherapie nicht nur als Tool zur Tumorablation, sondern verwenden diese um biologische Anpassungsprozesse zu erzwingen und dadurch Vulnerabilitäten der Persister zu definieren. Da diese Inflexibilität und Abhängigkeit von spezifischen metabolischen Vorgängen nur während oder kurz nach der Therapie existieren, eröffnen sie ein therapeutisches Fenster für eine dynamische synthetische Letalität. Durch die synchronisierte Blockade dieser induzierten zellulären Zustände strebt unser Labor danach Persister-Zellen selektiv zu eliminieren um die Überlebensraten für Patienten mit Leukämien zu verbessern.
Zukünftige Projekte und Ziele
Mikroumgebung systematisch zu entschlüsseln, um neue Wege für bessere Therapieansprechraten zu finden. Das Forschungsprogramm gliedert sich in drei komplementäre Schwerpunkte:
- Metabolische Abhängigkeiten: Mithilfe funktioneller Screening-Verfahren und gezielter Nährstoffrestriktionen identifizieren wir genetische und metabolische Vulnerabilitäten, die selektiv in chemoresistenten Leukämiezellen unter Therapiestress hervortreten.
- Klinische Validierung: Durch den Einsatz hochsensitiver, molekularer Ribosomen und Polysomen Profiling-Technologien identifizieren wir die zelluläre Stressantwort in seltenen Zellpopulationen
- Mikroenvironmentale Interaktionen: Wir untersuchen die zelluläre Kommunikation innerhalb der leukämischen Knochenmarknische, um zu verstehen, wie stromale Zellen umprogrammiert werden, um das Überleben und die Proteinsynthese von Leukämiezellen
Dr. Christina Mayerhofer
DKTK Nachwuchs-Klinische Kooperationseinheit – Partnerstandort Freiburg