Adaptive Glycanumgestaltung in der Tumorprogression
Dr. Amulya Sreekumar
GLYKAN-BIOSYNTHESE BEI BRUSTKREBS: EINE ANPASSUNGSREAKTION AUF THERAPIE UND METASTASENBILDUNG
Brustkrebs ist nach wie vor weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Die Sterblichkeit ist in erster Linie auf unheilbare metastasierende Rezidive zurückzuführen, die durch Residualtumorzellen (RTCs) ausgelöst werden, welche die Erstlinientherapie überleben und sich oft in einem Ruhezustand befinden. Obwohl RTCs nur 0,01 % der ursprünglichen Tumormasse ausmachen, stellen sie die widerstandsfähigsten Zellen dar, die in der Lage sind, die Therapie und unwirtliche metastatische Mikroumgebungen zu überleben. Die Mechanismen, die der Persistenz von RTCs nach der Therapie zugrunde liegen, sind nach wie vor unklar, was klinische Strategien zur Bekämpfung der minimalen Resterkrankung (MRD) einschränkt.
Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass eine Untergruppe von Glykanen, nämlich Glykosaminoglykane (GAGs), nach der Therapie selektiv angereichert wird und eine zentrale Rolle bei der Anpassung der ruhenden MRD an die Therapie spielt (Sreekumar A. et al., Cancer Cell, 2024). Darüber hinaus wird diese erhöhte Expression von GAG-Biosyntheseenzymen auch in anderen MRD-Kontexten beobachtet, darunter zirkulierende Tumorzellen und Mikrometastasen, was darauf hindeutet, dass die GAG-Biosynthese einen gemeinsamen, verallgemeinerbaren Mechanismus der RTC-Anpassung darstellen könnte.
Bemerkenswerterweise wies diese bei Brustkrebs entdeckte Glykanabhängigkeit Parallelen zu molekularen Merkmalen auf, die mit seltenen erblichen Skeletterkrankungen in Verbindung stehen. Diese Beobachtung führte zu der Erkenntnis, dass RTCs bei Brustkrebs ein Programm der Knochenentwicklung, die sogenannte endochondrale Ossifikation, vereinnahmen, um ihren Ruhezustand aufrechtzuerhalten (Sreekumar A. et al., Cancer Discovery, 2026). Zusammengenommen positionieren diese Studien Glykane als zentrale Regulatoren der Therapieanpassung bei Brustkrebs und identifizieren neue therapeutische Schwachstellen zur Verhinderung von Rezidiven.
Unser translational ausgerichtetes Forschungsprogramm untersucht, wie die Glykanbiosynthese die Therapieresistenz und Metastasierung bei Brustkrebs fördert, geht der Frage nach, ob diese Prozesse in Patientenproben nach der Therapie erhalten bleiben, und bewertet die Machbarkeit einer gezielten Beeinflussung des Glykanumbaus als Ansatz zur Verhinderung eines Krankheitsrezidivs. Wir sind davon überzeugt, dass der spannende und noch unerschlossene Bereich der Glykobiologie vielversprechende Entdeckungen bereithält, die das Potenzial haben, die Langzeitergebnisse für Brustkrebspatientinnen zu verbessern.
Zukünftige Projekte und Ziele
Das übergeordnete Ziel unseres Forschungsprogramms besteht darin, zu ermitteln, ob die Glykanbiosynthese einen frühen Schritt bei der Anpassung der RTC darstellt und eine selektive Schwachstelle während der Krebsprogression ist, auf die man abzielen kann, um ein Rezidiv zu verhindern. Mithilfe komplexer Krankheitsmodellierung in Verbindung mit funktioneller Genomik, Einzelzellansätzen und biochemischen Werkzeugen zur Charakterisierung von GAGs wird unsere Forschung folgende biologische Fragen untersuchen:
Projekt 1: Fördern GAGs die MRD-Aktivierung der endochondralen Ossifikation?
Projekt 2: Wie regulieren GAGs das MRD-Rezidiv-Kontinuum?
Projekt 3: Wie regulieren von MRD synthetisierte GAGs das angeborene Immunsystem?
Dr. Amulya Sreekumar
Nachwuchsgruppenleiterin – Partnerstandort Berlin
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Adaptive Glycan Remodeling in Cancer Progression