Die umfangreiche molekulare Diagnostik mittels Ganzgenom- und RNA-Sequenzierung von Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen im Rahmen des NCT/DKTK MASTER Programmes führte zur Identifikation krebstreibender NRG1-Fusionen, die bei einem erheblichen Anteil von KRAS Wildtyp Pankreaskarzinomen auftreten. NRG1-Rearrangements treiben die Entwicklung von Tumorerkrankungen mittels ERBB-Rezeptor-vermittelter Signalwegaktivierung voran, wie sich durch Therapieansprechen auf ERBB-Inhibitoren bei Patienten mit NRG1-rearrangiertem Pankreaskarzinom zeigen ließ. NRG1 Fusionen sind sehr selten, konnten mittlerweile aber bei einem breiten Spektrum maligner Erkrankungen nachgewiesen werden. Im Rahmen einer Phase II-Studie möchten wir die Wirksamkeit des panERB-Inhibitors Afatinib bei fortgeschrittenen NRG1-rearrangierten malignen Tumorerkrankungen nach Versagen der Standardtherapie an mehreren Zentren in Deutschland untersuchen. Patienten mit NRG1-positiven Tumoren, die die Einschlußkriterien erfüllen, können an der Studie teilnehmen und erhalten eine Monotherapie mit Afatinib.

Einblicke in die Mechanismen der T-Zell-Antwort und -Resistenz in post-treatment multizellulären AMPLIFY NEOVAC-Gliom-Organoiden 

Das adaptive Immunsystem ist in der Lage, als körpereigene Abwehr gegenüber entarteten Zellen zu fungieren und damit Tumorzellen zu bekämpfen. Sogenannte T-Zellen spielen dabei eine entscheidende Rolle. In Tumoren gehen jedoch T-Zellen in eine Art Erschöpfungszustand über oder agieren sogar hemmend auf viele Prozesse der Immunantwort. Neuere klinische Therapien sind in der Lage, mittels sog. Immuncheckpoint Inhibitoren (ICI) erschöpfte T-Zellen wieder zu reaktivieren und so eine effektivere Tumorbekämpfung durch das Immunsystem zu erreichen.

Ein Großteil aller diffusen Gliome, bösartige hirneigene Tumoren, die trotz operativer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie unheilbar sind, zeichnet sich durch die sog. IDH1R132H Mutation aus. In einer first-in-human multizentrischen DKTK-finanzierten Phase I-Studie an Patienten mit IDH1R132H-mutiertem Gliom haben DKTK Forscher eine eigens entwickelte IDH1R132H-basierte Impfung erfolgreich auf Sicherheit und Immunogenität (d.h. Induktion einer Immunantwort) getestet. In der aktuell offenen, ebenfalls von der DKTK unterstützten Phase I Folgestudie AMPLIFY-NEOVAC (NOA21, NCT03893903), wird diese Impfung mit einem ICI kombiniert, um eine ausreichende Aktivierung IDH1R132H-spezifischer T-Zellen im Tumor zu erreichen. Das Tumorgewebe, das nach Beginn der Immuntherapie (IDH1R132H-Impfung und Avelumab-ICI) reseziert wird, wird auf zelluläre Immunaktivität der T-Zellen hin untersucht.

Innerhalb des AMI2GO-Konsortiums, bestehend aus Wissenschaftlern der DKTK Standorte Berlin, Frankfurt und Heidelberg unter der Leitung von Prof. Michael Platten, Heidelberg, werden sog. Gliom-Organoide aus dem Tumorgewebe nach der Behandlung hergestellt und untersucht. Gliom-Organoide sind Kulturen, die über mehrere Wochen sowohl die verschiedenen Zelltypen wie Tumorzellen und sog. Stroma- und Immunzellen des Tumormikromilieus, als auch deren dreidimensionalen Zusammenhalt erhalten. Dadurch spiegeln sie in ihrer Komposition den Tumor innerhalb des Patienten wider. Im Rahmen des Projektes werden verschiedene potenzielle Mechanismen der intratumoralen T-Zell-Aktivität unter IDH1R132H-Impfung und Avelumab-ICI in Gliom-Organoiden untersucht.

In der Studie untersuchen DKTK Wissenschaftler eine neue Immuntherapie bei malignen Gliomen, einer besonders aggressiven Form von Hirntumoren. Eine im DKTK entwickelte therapeutische Krebsimpfung wird hier durch Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor verstärkt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren re-aktivieren das Immunsystem der Patienten gegen den Krebs und wurden bereits erfolgreich bei anderen Tumorarten eingesetzt.  In dieser Studie wird die Immuntherapie neoadjuvant vor einer geplanten Resektion eingesetzt. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit der neuen Kombinationstherapie zu prüfen und anhand detaillierter molekularer und zellulärer Analysen der intratumoralen Immunantworten nach erfolgte Behandlung Mechanismen des Therapieansprechens und der Therapieresistenz zu klären.

Trotz zunehmenden Einsatzes und Erfolges personalisierter Behandlungen in der medizinischen Onkologie wurden nur wenige Fortschritte in der personalisierten chirurgischen Krebstherapie herbeigeführt. Die ARMANI Studie ist die erste prospektive, randomisierte Studie zur Evaluation der Effektivität und Sicherheit molekular-geleiteter Resektion bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen (CRLM). Während die Entfernung von CRLM ungeachtet von anatomischen Grenzebenen erfolgen kann, unterstützen retrospektive Daten eine anatomische Resektion bei einer Untergruppe von Patienten mit CRLM und Mutation im RAS Onkogen. In der ARMANI Studie soll die Hypothese überprüft werden, dass die anatomische Resektion (AR) im Vergleich zu der nicht-anatomischen Resektion (NAR) von Lebermetastasen das intrahepatische krankheitsfreie Überleben von Patienten mit RAS mutierten CRLM verlängert. Die Studie wird an 11 Zentren in Deutschland mit hohen Fallzahlen für hepatobiliärer Chirurgie durchgeführt. Insgesamt sollen 240 Patienten eingeschlossen und randomisiert in einer 1:1 Ratio einer AR versus NAR unterzogen werden. Primärer Endpunkt ist das intrahepatische krankheitsfreie Überleben (iDFS). Zusätzlich soll die Studie Daten zu perioperativen Ergebnissen sowie der Lebensqualität von Patienten mit anatomischer vs. nicht-anatomischer Resektion der CRLM liefern. Eine positive Studie würde sich praxisverändernd auswirken und ein erster Beleg für den Vorteil personalisierter, vom Mutationsprofil in Patienten mit CRLM geleitete chirurgische Therapie darstellen.

Glioblastome sind besonders aggressive und in der Regel unheilbare Hirntumoren. In der CAR2BRAIN-Studie werden Patienten mit einem HER2-positiven Glioblastom behandelt, die einen Rückfall (Rezidiv) erlitten haben. Dabei werden von dem Forscherteam gentechnisch modifizierte Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) eingesetzt, die mittels eines chimären Antigenrezeptors (CAR) in der Lage sind, das HER2-Antigen spezifisch zu erkennen und so Glioblastomzellen selektiv zu attackieren. Da HER2 häufig von Glioblastomzellen gebildet wird, im gesunden Gehirngewebe aber nicht nachweisbar ist, stellt dieses Antigen ein gut geeignetes Angriffsziel für eine zelluläre Immuntherapie dar.

Die NK-Zellen werden dabei während der Rezidiv-Operation in den Rand der Operationshöhle injiziert und sollen dort verbleibende Tumorzellen direkt angreifen und zudem das patienteneigene Immunsystem gegen diese aktivieren. In der Expansionskohorte der Studie werden zusätzlich wiederholt CAR-NK-Zellen über ein Reservoir und einen Katheter in die Resektionshöhle verabreicht. Im Rahmen des DKTK „UPGRADE“ Projekts soll eine detaillierte Charakterisierung der durch die CAR-NK-Zell-Therapie ausgelösten Veränderungen der Immunarchitektur in Blut, Reservoirflüssigkeit und Tumorgewebe ermöglicht werden. Zudem soll die ausgelöste Immunantwort nach alleiniger CAR-NK Zelltherapie mit einer kombinierten Behandlung mit zusätzlicher Immuncheckpoint-Blockade verglichen werden.

Die klonale Hämatopoese ist ein charakteristisches Merkmal bei bösartigen Erkrankungen des Blutsystems, wird jedoch auch bei gesunden älteren Menschen beobachtet, die ansonsten keine weiteren Kriterien einer hämatologischen Neoplasie aufweisen.  Diese sogenannte „klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial“ (CHIP) gilt als Risikofaktor für stammzellbedingte hämatologische Erkrankungen, einschließlich des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML). In diesem Projekt untersuchen DKTK-Wissenschaftler gemeinsam die Rolle des Knochens und der Knochenmarksnische bei der Entwicklung von CHIP in älteren Patienten. Ziel der interdisziplinären Studie ist es, alle Bestandteile der Stammzellnischen im Knochenmark bei gesunden älteren Menschen und Patienten mit MDS / AML umfassend zu charakterisieren. Zu diesem Zweck steht eine umfangreiche Sammlung von Bioproben aus der BoHemE-Studie („Bone and Hematology in the Elderly“) zur Verfügung. Mit Hilfe von Hochdurchsatztechnologien wird das CHOICE-Team die molekularen und zellulären Veränderungen im blutbildenden Bereich und in der Knochenmarksnische bei CHIP und MDS / AML Patienten untersuchen. Die Forscher wollen Faktoren und Schlüsselmechanismen definieren, die die klonale Hämatopoese und die maligne Evolution der mutierten Blutstammzellen antreiben. Das Projekt zielt auch darauf ab, den Zusammenhang zwischen Knochengesundheit und beeinträchtigter Hämatopoese aufzuklären. Funktionelle Untersuchungen in patientenabgeleiteten Xenotransplantatmodellen und 3D-Zellkulturmodellen sind geplant, um die Auswirkungen einer veränderten Mikroumgebung auf die klonale Evolution von Stammzellen zu bewerten. Die Ergebnisse des CHOICE-Projekts könnten dazu beitragen, die Entwicklung einer altersbedingten Leukämie bei CHIP-Patienten besser vorhersagen zu können und möglicherweise zu verhindern.

Eine besonders aggressive Form des Brustkrebses ist das so genannte Triple Negative Mammakarzinom (TNBC). Patientinnen mit dieser Art von Brustkrebs erhalten in der Regel vor der operativen Entfernung eine Behandlung mittels Chemotherapie. Während diese Behandlungsreihenfolge in einigen Fällen zu einer massiven Größenreduktion des Tumors führt, bietet sie bei einigen Patientinnen keine oder nur geringe Vorteile. In der Vergangenheit wurde versucht auf Basis der RNA Sequenzierung Untergruppen des TNBCs zu identifizieren, die unterschiedlich auf eine Chemotherapie ansprechen. Diese postulierten Gruppen mussten jedoch bereits einmalig revidiert werden und haben auch nach Jahren noch keinen Einzug in den diagnostischen Alltag gefunden. 

Eine neue Methode bösartige Tumorerkrankungen zu klassifizieren stellt die Analyse der DNA Methylierung dar. Die DNA Methylierung ist eine dynamische Modifikation der Erbinformation, welche die Genaktivität beeinflussen kann. Durch den Einsatz von künstlicher Intelligenz lassen sich im DNA Methylierungsprofil von Tumoren komplexe Muster erkennen, die Aufschluss über den Ursprung einer Tumorzelle geben können. So konnten in zurückliegenden Studien vor allem im Bereich der Hirntumoren neue, prognostisch relevante Tumoruntergruppen gefunden werden. 

In Kooperation mit der German Breast Group (GBG) sollen durch die umfangreiche Analyse des DNA Methylierungsprofils von 400 Patientinnen aus der GeparOcto (G8) Studie neue Unterformen des TNBCs identifiziert und auf ihre Bedeutung hinsichtlich der Vorhersage auf das Ansprechen auf eine Chemotherapie evaluiert werden. Ergänzt wird diese Analyse durch eine RNA Sequenzierung, um einen Vergleich mit den bislang postulierten Gruppen ziehen zu können. 

Die Analyse von Tumorgewebe auf genetische Veränderungen ermöglicht es Ärzten in der Präzisionsonkologie Patienten zu identifizieren, welche am ehesten von einer bestimmten zielgerichteten Therapie profitieren. EXLIQUID – Exploiting liquid biopsies to advance cancer precision medicine – untersucht das Potenzial von nicht-invasiven Liquid Biopsy (LB) Verfahren für Therapieentscheidungen und zur Überwachung von Krebspatienten.

Unter einer Liquid biopsy oder "Flüssigbiopsie" versteht man die Analyse von zirkulierenden Tumorbestandteilen wie zellfreier DNA in Blutproben von Patienten, die an Krebs erkrankt sind. Obwohl jüngste technologische Fortschritte einen sensitiven und spezifischen Nachweis von LB-Biomarkern ermöglichen, haben bisher nur wenige LB-Assays Eingang in die klinische Routine gefunden. EXLIQUID ist ein DKTK-übergreifendes Joint Funding Projekt, das darauf abzielt, LBs als minimal-invasives Verfahren zur Analyse der molekularen Veränderungen von zellfreier Tumor-DNA (ctDNA) zu etablieren. Zu diesem Zweck wird eine multizentrische Sammlung mit hochwertigen LB-Proben von Patienten erstellt, die am MASTER-Programm und an lokalen molekularen Tumorboards (MTB) teilnehmen, welche DNA-Profile aus dem Tumorgewebe erstellen, um dann zielgerichtete Therapien zu empfehlen. In EXLIQUID werden LB-Assays zur frühen Vorhersage der Therapiewirksamkeit anhand der Analyse von Tumormutationsvarianten und tumorspezifischen DNA-Methylierungsmustern in ctDNA dieser Patienten entwickelt.

Durch die Zusammenarbeit von LB-Experten aller DKTK-Partnerstandorte mit der Vielfalt ihrer jeweiligen Expertise, komplementären Fähigkeiten und Technologien geht das EXLIQUID-Konsortium die große Herausforderung der Translation von LBs in die klinische Routine an. Dank der Struktur des DKTK ist EXLIQUID in der Lage, LB-Biomarker auch bei weniger verbreiteten Tumorarten zu identifizieren und somit den Kreis der Patienten zu erweitern, die davon profitieren können. Neben seinen wissenschaftlichen Zielen baut EXLIQUID eine wertvolle Präzisionsonkologie-Kohorte und LB-Plattform auf, die für zukünftige kooperative Forschungsstudien innerhalb des DKTK und darüber hinaus zur Verfügung stehen.

Hyperpolarisierte Kontrastmittel ermöglichen eine neuartige Form der Magnetresonanztomographie (MRT) des Stoffwechsels und molekularer Marker in vivo, indem sie das Signal ausgewählter Moleküle über 10.000-fach verstärken. Dadurch werden auch gering konzentrierte, applizierte Stoffe mit der MRT darstellbar. Die klinische Umsetzung dieser Technik wurde kürzlich mit hyperpolarisiertem [1-13C]-Pyruvat für die metabolische MRT demonstriert, mit hervorragender prädiktiver Erkennung der Krebsprogression für die personalisierte Therapie bei Patient:innen. Die hyperpolarisierte MRT (HP-MRT) wird derzeit in der präklinischen Phase an den vier DKTK Partnerstandorten Freiburg, Heidelberg, München und Tübingen erforscht. 

In diesem gemeinsamen Förderprojekt kombinieren wir unsere Expertise in der Aufnahme und Rekonstruktion von HP-MRT mit der Entwicklung neuer Kontrastmechanismen für verschiedene 13C- und 129Xe-markierte Reporter. Dabei entwickeln und verwenden wir maßgeschneiderter Sonden, um funktionelle und prognostische Merkmale von Krebs nicht-invasiv ohne ionisierende Strahlung sichtbar zu machen. Durch technische Innovationen entwickeln wir Methoden, um hyperpolarisierte Kontrastmittel schnell und kostengünstig herzustellen und überwinden damit die Nachteile derzeitiger Ansätze, welche die Translation dieser vielversprechenden Technik stark behindern. Wir erforschen neuartige Kontrastmittel und spezialisierte Aufnahmemethoden, um den Krebsstoffwechsel, pH-Wert, oxidativen Stress, die Hypoxie und Mikroumgebung des Tumors darzustellen. Wir analysieren die Wertigkeit dieser neuen Kontraste für Diagnose, Prognose, Therapieplanung und -überwachung präklinisch. Unser Ziel ist es im Projektverlauf die erste HP-MRT von [1,2-13C2]-Pyruvat bei Patient:innen mit Gliom und Brustkrebs durchzuführen. 

Letztendlich etablieren wir mit diesem neuen kooperativen DKTK Projekt ein Expertengremium für die effiziente Translation neuer Entwicklungen der HP-MRT in die präklinische Forschung und klinische Anwendungen. Wir ermöglichen damit Einblicke in Tumormerkmale, die dringend für die Verlaufskontrollen, personalisierte Therapie und zukünftige Diagnostik benötigt werden.

Ausgehend von der Behandlung von Patienten mit schwarzem Hautkrebs (Melanom) haben Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) die Krebstherapie sowohl in der palliativen als auch in der adjuvanten Anwendung revolutioniert. Da aber nur bestenfalls die Hälfte der behandelten Patienten einen dauerhaften klinischen Nutzen erfährt, wurden kombinatorische ICI-Protokolle eingeführt, die zu einer verbesserten Wirksamkeit, aber leider auch zu verstärkten Nebenwirkungen führten. 

Kürzlich haben wir in der IMMUNED-Studie, einer doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Studie, in der die PD-1-Blockade durch Nivolumab allein oder in Kombination mit einer gleichzeitigen CTLA-4-Blockade durch Ipilimumab bei Patienten mit Melanom im Stadium IV ohne Krankheitsanzeichen getestet wurde, einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Nutzen für die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab nachgewiesen, diese Therapie war allerdings auch mit deutlich mehr Nebenwirkungen verbunden. 

Ein besseres Verständnis der immunologischen Merkmale von Patienten, die bereits von einer PD-1-Hemmung allein profitieren, und solchen, die eine kombinierte PD-1- plus CTLA-4-Blockade benötigen, würde es ermöglichen, geeigneten Patienten die zusätzlichen Nebenwirkungen der Kombinationstherapie zu ersparen. In dem hier geförderten Projekt werden wir daher eine integrative Studie durchführen, die molekulare Analysen von Tumorgewebeproben mit der Charakterisierung von immunologischen und tumor-spezifischen Biomarkern sowie klinischen Daten von Patienten aus der IMMUNED-Studie zusammenführt, um ein klinisch anwendbares Vorhersagemodell für das Ansprechen auf die verschiedenen Formen einer ICI-basierten Immuntherapie zu entwickeln.

Analyse der Verteilung, Präsentation und Erkennung von Neoantigenen durch Peptidimpfstoffinduzierte spezifische T-Zellen

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) stellt die häufigste bösartige Erkrankung bei Kindern dar. Eine Verringerung des Rückfallrisikos bei Patienten mit ALL ist ein dringender klinischer Bedarf. T-Zellen sind potente Effektoren gegen leukämische Blasten und diese Immunantworten können durch spezifische Peptidimpfungen induziert bzw. verstärkt werden. Es wurde bereits die Durchführbarkeit und Toxizität einer patientenindividuellen Peptidimpfung bei Patienten mit rezidivierender ALL innerhalb des DKTK-Projekts IVAC-ALL-1 untersucht. Nach der Impfung mit individualisierten Peptiden konnte gezeigt werden, dass spezifische T‑Zell-Antworten induziert wurden. Im IVAC‑AN‑Projekt sollen nun die durch die Petidimpfung hervorgerufenen T‑Zell-Antworten genauer analysiert und charakterisiert werden: Die Fähigkeit der induzierten T-Zellen die Tumorzellen zu erkennen und zu vernichten steht hierbei im Mittelpunkt. Außerdem sollen die T‑Zellrezeptorgene sequenziert werden, um für weitere Untersuchungen unabhängig von den begrenzt zur Verfügung stehenden T‑Zell‑Klonen zu sein. Des Weiteren könnten TCR-transgene T-Zellen generiert werden für eine innovative T‑Zell‑Transfertherapie. Die Analyse der Sequenzierungsdatensätze bzgl. verschiedener Mutationsspektren und/oder dysregulierter Signalwege soll helfen um potenziell einen Rückfall vorhersagen zu können und Resistenz- und Immunevasionsmechanismen erkennen zu können, die als mögliche neue (immun‑) therapeutische Ziele dienen können. Mit Hilfe der massenspektrometrischen Analyse soll die Präsentation von tumorspezifischen Neoantigenen auf den HLA-Molekülen der Leukämieblasten untersucht werden.

Verteilte IT-Infrastruktur für multizentrische Kohortenanalyse in der Bildgebung

Das Ziel der Joint Imaging Platform ist die Einführung einer technischen Infrastruktur, die moderne und verteilte Forschung in der Bildgebung innerhalb des DKTK ermöglichen soll. Der Hauptfokus liegt auf der Verwendung und Evaluation moderner Machine Learning Methoden für onkologische (medizinische) Forschungsprojekte. Wie auch bei CCP-IT und RadPlanBio handelt es sich bei der JIP um eine strategische Initiative im DKTK. Die gemeinsame Infrastruktur wird die Zusammenarbeit zwischen den teilnehmenden Kliniken verstärken und multizentrische Studien ermöglichen.

Bildgebende Verfahren in der Radiologie und Nuklearmedizin spielen in der Krebsforschung eine immer wichtigere Rolle, sowohl zur Diagnose als auch zum Behandlungsmonitoring von onkologischen Erkrankungen. Dieser Bereich entwickelt sich stetig und rasant weiter. Die enormen Fortschritte in der künstlichen Intelligenz führen auch zu einer beachtlichen Entwicklung in der radiologischen Forschung. Die automatische Analyse von Bilddaten, wie z.B. Tumorcharakterisierung mittels Radiomics, ermöglicht die Extraktion von unterschiedlichsten, hochkomplexen Informationen. Diese Informationen können dann mit klinischen Daten in Bezug gesetzt werden, um neue Erkenntnisse über Krankheiten zu gewinnen oder auch die individuelle Behandlungssituation (Precision Medicine) einzuschätzen.

Die JIP erfüllt hierbei die höchsten Datenschutzanforderungen. Der Fokus liegt auf dem Teilen von Verarbeitungsmethoden (Algorithmen) anstatt dem Austausch von personenbezogenen Daten. Die lokalen Bilddaten werden durch ein hochmodernes Verschlüsselungssystem geschützt und  verlassen zu keinem Zeitpunkt die klinische IT-Infrastruktur der einzelnen Standorte. Wenn im Rahmen von multizentrischen Studien ein Datenaustausch nötig ist, kann dies – unter Zustimmung der Betroffenen – in pseudonymisierter Form erfolgen.

Mehr Informationen können auf der Website der "Joint Imaging Platform" abgerufen werden.

Mehrere verschiedene Prozesse sorgen in gesunden Zellen für eine effiziente Reparatur von Schäden oder Mutationen in der DNA. In Tumorzellen verschiedener Entitäten können jedoch auch Gene, deren Genprodukte an einem dieser Reparaturprozessen beteiligt sind, somatisch mutiert sein. Diese Zellen büßen dann die Fähigkeit zur effizienten DNA-Reparatur teilweise ein.

Betrifft ein solcher Verlust ein bestimmtes Reparatursystem, die homologe Rekombination, so sind die Zellen besonders empfindlich für eine bestimmte Gruppe von Medikamenten: Die Inhibitoren der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP). PARP-Inhibitoren verhindern, dass Krebszellen z.B. durch Chemotherapeutika erzeugte DNA-Schäden wieder reparieren können und werden bereits bei unterschiedlichen Krebserkrankungen eingesetzt. Eine solche Konstellation der erworbenen Empfindlichkeit gegenüber einer bestimmten Medikamentengruppe heißt synthetische Letalität. 

Allerdings sind nicht alle Gene oder Mutationen bekannt, die an der synthetischen Letalität gegenüber PARP-Inhibitoren beteiligt sind. Auch können neben Mutationen auch andere biologische Prozesse, z.B. Hypermethylierung des Promotors eines Gens, das an der homologen Rekombination beteiligt ist, zu deren Inaktivierung beitragen. Eine systematische Erfassung aller Ursachen des Funktionsverlusts der homologen Rekombination ist daher mit aktuellen technischen Verfahren inklusive Hochdurchsatz-Technologien nicht möglich. Andererseits können mit diesen vorhandenen Verfahren sehr wohl viele sogenannte Passenger-Mutationen erfasst werden, die in der Folge des Reparatur-Defekts entstehen. Wir haben einen integrierten genomischen Biomarker entwickelt, der mittels Mustererkennung den Abdruck dieses Reparaturdefekts auf das Genom von Tumorzellen erkennen kann und damit die Trennschärfe bei der Erkennung von DNA-Reparaturdefekten erhöht. In der Folge haben wir eine klinische Studie entworfen, in der Patienten, die mit diesem Biomarker positiv getestet wurden, mit einer Kombination aus einem PARP-Inhibitor und einem dazu synergistischen Medikament behandelt werden.

In Zukunft möchten wir zusätzlich zu der tiefen und breiten genomischen Charakterisierung der Proben der behandelten Patienten (i) den biologischen Prozesss der DNA-Reparatur mittels homologer Rekombination besser verstehen, (ii) die Trennschärfe unseres Biomarkers verbessern, (iii) die Wirksamkeit von Medikamenten mit synthetischer Letalität bei DNA-Reparaturdefekten besser vorhersagen, (iv) Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen diese Medikamente erforschen und im Patienten verhindern sowie (v) neue synergistische Therapien finden.​

DKTK MASTER (DKTK “Molecularly Aided Stratification for Tumor ERadication”) - Entitäten-übergreifendes molekulares Stratifizierungsprogramm zur Bewertung individualisierter, Biologie-getriebener Therapien für junge Erwachsene mit fortgeschrittenen oder seltenen Krebserkrankungen.

In dieser Registerstudie wird ein standardisiertes DKTK-weites Krebsgenomsequenzierungsprogramm etabliert, um Gendefekte von Tumoren und damit potenzielle therapeutische Ziele für jeden Patienten umfassend zu bestimmen. Ein standardisierter Arbeitsprozess wurde bereits etabliert und klinisch relevante Ergebnisse werden Standort-übergreifend im Heidelberger Molekularen Tumorboard des NCT vorgestellt und bewertet. Ziel der interdisziplinären Studie ist es (i)mehr Krebspatienten in Deutschland eine umfassende Krebsgenomanalyse anbieten zu können, (ii) die Erfassung und Interpretation molekularer Daten in klinischem Kontext zu beschleunigen, (iii) den Nutzen individueller Krebsgenomanalysen für Therapieentscheidungen zu bewerten und (iv) Klinische Studien für größere Patientengruppen vorzubereiten, die auf Grundlage einer Krebsgenomanalyse behandelt werden.

In diesem Projekt wollen wir PET/CT-basierte Bildgebungsmerkmale und ihre molekularen und klinischen Korrelate vor/nach der Therapie bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) verstehen. In der vom DKTK finanzierten MEMORI-Studie wurde eine PET-gesteuerte Chemo- (CTX) oder Salvage-Radiochemotherapie (CRT) evaluiert und sequenziell hochwertiges Tumorgewebe zu PET/CT-Bildgebungszeitpunkten vor/nach der Therapie gesammelt. Die vollständig rekrutierte Studie erreichte ihren primären Endpunkt der verbesserten negativen chirurgischen Ränder (R0-Rate) nach Salvage-intensivierter CRT, die nicht auf die neoadjuvante Standard-CTX ansprach, bestimmt durch PET-Ansprechen 14 Tage nach CTX-Initiierung. Die Salvage-CRT führte auch zu einer stark erhöhten Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR), was auf eine hohe lokale Aktivität der CRT hindeutet. Ein wichtiges Ergebnis der Studie war jedoch das Auftreten eines Fernrezidivs in einer Untergruppe von Patienten trotz hoher R0-Resektions- und pCR-Raten. Die derzeitige Standard-PET/CT- oder histologische Diagnostik identifiziert also keine Hochrisikopatienten mit schlechtem Outcome und ihre charakteristischen Tumormerkmale bleiben unbekannt.

Ziel dieses Projektes ist die Untersuchung von molekularen Subtypen und Tumorstoffwechselmustern in der MEMORI-Patientenkohorte. Das Verständnis der therapieinduzierten molekularen Dynamik soll im Vordergrund stehen. Diese Ergebnisse werden mittels Standard- (SUVmax/Mittelwert) und fortschrittlicher (Radiomics) Techniken mit PET-CT-abgeleiteten metabolischen und anatomischen Bildgebungsdaten korreliert. Dabei wird die von der Joint Imaging Platform (JIP) bereitgestellte Infrastruktur genutzt, um eine integrierte Analyse von klinischen, molekularen und bildgebenden Daten durchzuführen. Die verfügbaren klinischen und multimodalen Bildgebungsdaten in Kombination mit verfügbarem Tumorgewebe vor, während und nach der neoadjuvanten Therapie bieten eine einzigartige Gelegenheit, grundlegende Fragen zu bildgebenden und gewebebasierten Merkmalen des Tumorstoffwechsels, der Heterogenität und des Therapieansprechens zu untersuchen.

Krebserkrankungen gehen unter anderem auf eine inadäquate Kontrolle durch das Immunsystem zurück. Daher ist die gezielte Beeinflussung der Immunantwort ein vielversprechender Ansatz, um Tumorerkrankungen zu therapieren. Eine Option hierfür bieten so genannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), beispielsweise PD-L1 blockierende Antikörper. Sie erzeugen eine effiziente systemische Immunantwort gegen Tumore und erreichen trotz systemischer Verabreichung große Erfolge bei verschiedensten soliden Tumoren. Die weiterführende Forschung soll dazu dienen, die Möglichkeiten zur Kombination von ICI mit Therapien, die gezielt Krebszellen adressieren, zu ergründen.  In der zugrundeliegenden CRAFT-Studie (Continuous ReAssessment with Flexible exTension-Studie) werden fünf verschiedene Wirkstoffe mit der PD-L1-Blockade in unterschiedlicher Weise kombiniert. Ziel ist es eine verbesserte Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie und eine Überwindung von Therapieresistenzen zu erreichen. Im Rahmen des angegliederten MIMETIC-Projektes (MIMETIC = Monitoring the immune modulating effects of combinatorial targeted and immune checkpoint inhibitor treatment) findet eine umfassende Überwachung des Immunstatus der Studienteilnehmer:innen statt. Hierbei werden sowohl genetische als auch immunologische Faktoren im Tumor sowie in der Peripherie untersucht, was Rückschlüsse auf die Auswirkungen der verschiedenen Therapieoptionen zulassen wird. Durch die Kombination der sich ergänzenden klinischen, wissenschaftlichen und methodischen Expertise der drei DKTK Partnerstandorte Dresden, Heidelberg und Frankfurt/Mainz werden Tumor- und Blutzellen analysiert, um Krebs- und Immunzellen phänotypisch und funktionell zu charakterisieren. Der Einsatz modernster wissenschaftlicher Methoden wie Plasmaproteomik, Multiparameter-Durchflusszytometrie, multispektrale Bildgebung und T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung soll dabei helfen ein umfassendes Verständnis der immunmodulierenden Eigenschaften der kombinierten zielgerichteten Immuntherapie zu erhalten. 

Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, bei denen alle Standardtherapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind, können heute einer breiten genetischen Charakterisierung ihrer Tumorerkrankung und – wo möglich – einer zielgerichteten maßgeschneiderten Therapie zugeführt werden, dies erfolgt in sogenannten Molekularen Tumorboards (MTB). MTBs haben sich in den letzten Jahren an allen großen Krebszentren etabliert. Ein fortbestehendes Problem ist jedoch die fehlende Harmonisierung dieser Strukturen über Einzelstandorte hinweg sowie die bislang fehlende Zusammenführung der genetischen und klinischen Daten für wissenschaftliche Zwecke. Die Molekulare Tumorboardallianz (MTBA) des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung hat sich zum Ziel gesetzt diese Aspekte im DKTK in einer gemeinsamen Anstrengung aller DKTK Standorte zu adressieren und erarbeitet übergreifende verbindliche Standards für Patienteneinschluss, genetische Bewertung und Visualisierung, Therapieempfehlung und Nachverfolgung. Die virtuell zusammengeführten MTB-Datensätze werden durch die MTBA harmonisiert und standardisiert und über eine datenschutzrechtlich sichere standortübergreifende Abfragefunktion wissenschaftlich und klinisch nutzbar gemacht.  

Klinische Entwicklung von NEOantigen-spezifischen T-Zell-Rezeptoren für die Adoptive T-Zell-Therapie solider Tumoren (NEO-ATT)

Krebs ist eine Erkrankung der Gene, die Krebszellen unterscheiden sich von gutartigen Zellen durch neu aufgetretene genetische Veränderungen. Solche somatischen Mutationen führen zur Bildung von Eiweißen, die für den individuellen Tumor spezifische Strukturmerkmale aufweisen und teilweise für die Entartung der Krebszelle verantwortlich sind. Dabei hat die Checkpoint-Blockade bei soliden Tumoren mit hoher Mutationslast therapeutische Erfolge gezeigt, da hier vornehmlich T-Zellen reaktiviert werden, die spezifisch diese als Neoantigene bezeichneten Merkmale erkennen und die Tumorzellen zerstören. Bei Patienten, deren Tumore eine geringe Zahl von Erbgutveränderungen erworben haben, ist dies jedoch erschwert. Für solche weniger immunogenen Tumore, wie beispielsweise das duktale Adenokarzinom des Pankreas und Glioblastome, könnte das Targeting von Krebsmutationen durch T-Zell-Rezeptor Gentherapie eine geeignetere Strategie sein.

Während der Einsatz gentechnisch veränderter T-Zellen für die adoptive Therapie in Europa noch mit Skepsis betrachtet wird, verzeichnete die CAR-T-Zell-Therapie (CAR steht für Chimeric Antigen Receptor) in den USA bereits substantiellen Erfolg und lieferte den Machbarkeitsnachweis für den klinischen und kommerziellen Einsatz solcher Strategien.

Im Rahmen einer Förderung durch die Deutsche Krebshilfe (Förderprogramm Translationale Onkologie) wurde bereits eine Reihe von HLA-A*02:01-restringierten T-Zell-Rezeptoren für verschiedene rekurrente und patienten-spezifische Mutationen identifiziert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen werden im DKTK Forschungsprojekt „NEO-ATT“ Neoepitope für die zielgerichtete Therapie in Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastomen und Melanomen mit T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zellen untersucht. Anhand von Anti-Tumor-Wirksamkeitstests in klinisch relevanten in vivo Modellen soll ein T-Zell-Rezeptor für die GMP-konforme Retrovirusproduktion ausgewählt werden. Die anschließende Herstellung der T-Zellprodukte unter GMP-Bedingungen wird derzeit weiter etabliert und soll die Erstanwendung am Menschen ermöglichen.

Weiterhin wird die Erkennung von Antigenen, die mittels eines serologischen Verfahrens (SEREX) identifiziert wurden, durch MHC Klasse II restringierte CD4-positive (CD4⁺) T-Helferzellen untersucht. Zudem soll ein präklinischer Wirksamkeitsnachweis für den kombinatorischen Einsatz von mutationsspezifischen zytotoxischen (CD8⁺) T-Zellen und tumorspezifischen CD4⁺ T-Helferzellen erbracht werden. Tumor-spezifische CD4⁺ T-Zellen sind für eine optimale CD8⁺ T-Effektorzellantwort wichtig und helfen, dem Entkommen einer Immunantwort z.B. durch den Verlust der HLA Klasse I Expression und/oder einer fehlerhaften Antigenpräsentation entgegenzuwirken. 

Bild-basierte Subtypisierung des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

Das pankreatische duktale Adenokarzinom (PDA) hat eine äußerst schlechte Prognose aufgrund eines häufig bereits bei Erstdiagnose fortgeschrittenen Tumorstadiums sowie einer Resistenz gegenüber gebräuchlichen Chemotherapien. Genom, Transkriptom und Proteom dieser Tumore zeichnen sich durch ein hohes Maß an Heterogenenität aus, welches sich in einer komplexen Gewebearchitektur mit unterschiedlichen molekularen Phänotypen widerspiegelt: dem klassischen Phänotyp mit einer etwas besseren Ansprechrate und dem besonders aggressiven quasi-mesenchymalen Phänotyp.

Derzeit existieren keine zuverlässigen Biomarker zur Differenzierung dieser Subtypen im klinischen Alltag. Ursächlich hierfür ist u.a. wiederum die starke Heterogenität, die eine repräsentative Probenentnahme und histopathologische sowie molekulare Aussage erschwert. Die medizinische Bildgebung liefert Informationen zum gesamten Tumorvolumen. Aktuelle Entwicklungen in dem Bereich Maschinelles Lernen (z.B. Radiomics) zeigen vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich einer nicht-invasiven Tumor Charakterisierung und Risiko Stratifizierung basierend auf medizinischen Bilddaten. Die translationale Entwicklung und Testung solcher prognostischen Modelle erfordert eine standardisierte Datenmatrix.

Die klinische Phase II NEOLAP Studie (NCT02125136) gehört zu den größten randomisierten prospektiven Studien deren Ziel es ist die intensivierte neoadjuvante Chemotherapie im Stadium des lokal fortgeschrittenen PDAC zu evaluieren. Die im Rahmen der NEOLAP Studie prospektiv gesammelten Bilddatensätze, Tumorproben und klinische Informationen bieten eine einzigartige Gelegenheit zur Entwicklung und Testung oben genannter Bild-basierter Algorithmen.   

Pädiatrische niedriggradige Gliome (pLGG), darunter pilozytische Astrozytome (PA), sind die häufigsten pädiatrischen Hirntumore. Während das Gesamtüberleben (OS) sehr gut ist, ist das Progressions-freie Überleben (PFS) insbesondere in subtotal resezierten Fällen ungünstig. Chemotherapie ist die aktuelle Standardbehandlung, die aber mit Therapie-assoziierten Folgeschäden verbunden ist. Darüber hinaus ist die Tumor-assoziierte Morbidität insbesondere in den Fällen hoch, die nicht komplett reseziert werden können und schlecht auf konservative Therapie ansprechen. Daher müssen trotz sehr gutem Gesamt-Überleben neue Therapie-Ansätze etabliert werden, um die Lebensqualität der Patienten mit dieser chronischen Erkrankung deutlich zu verbessern. Die Wissenschaftler des DKTK-Projektes "Next Gen LOGGIC" haben das Ziel, im Verbund mit der pLGG-Studie LOGGIC präklinische Daten zu generieren welche die Grundlage für klinische Studien der nächsten Generation bilden werden. Im Verbund der Standorte Berlin, Düsseldorf, Freiburg und Heidelberg werden die Signalwege, das Proteom und das Ansprechen auf neuartige niedermolekulare Substanzen in pLGG Modellen und primären Tumoren untersucht. Die Integration mit den molekularen und klinischen Daten aus LOGGIC Core und der laufenden klinischen Studie für pLGGs (LOGGIC Studie) sichert den translationalen Wert der präklinsichen Daten.

Gut durchgeführte klinische Studien haben gezeigt, dass eine Vitamin-D-Supplementierung die Krebssterblichkeit senkt und das Überleben insbesondere von Darmkrebspatienten verbessert. Eine Vitamin-D-Supplementierung könnte daher ein vielversprechender Ansatz für eine unterstützende Krebstherapie sein, aber die zugrunde liegenden Wirkmechanismen von Vitamin D sind nur teilweise verstanden. Außerdem wurden in allen bisherigen klinischen Studien einheitliche Vitamin-D-Dosen verabreicht, ohne dass der stark unterschiedliche Bedarf der Patienten je nach ihrem Vitamin-D-Status und Gewicht berücksichtigt wurde. Der Koordinator dieses Projekts führt derzeit eine neue, vom WCRF (World Cancer Research Funds) finanzierte klinische Studie mit dem Namen VICTORIA durch, in der zum ersten Mal die Auswirkungen einer personalisierten Vitamin-D-Supplementierung (PEVIDS) auf verschiedene Aspekte der Gesundheit bei 456 Darmkrebspatienten untersucht werden, von denen die Hälfte PEVIDS und die andere Hälfte ein Placebo (d. h. kein aktives Medikament) erhält.

Im Rahmen des vom DKTK finanzierten PEVIDS-Projekts werden wir die Auswirkungen von PEVIDS auf mehrere wichtige Moleküle des Immunoms (Summe aller immunologisch aktiven Moleküle) und Proteoms (Summe aller Proteine) von Darmkrebspatienten in verschiedenen Biomaterialien (Blut, Urin und Stuhl) untersuchen, um mögliche Mechanismen der PEVIDS-Wirkungen zu ermitteln. Die Forschung wird in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit Forschern aus drei DKTK-Standorten durchgeführt, die über komplementäre Expertise in den Bereichen Krebsprävention, Immunologie und Proteomanalyse verfügen.

Die multizentrische Erstanwendungsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit des bispezifischen PSMAxCD3 Antikörpers CC-1 bei Patienten mit Prostatakarzinom wird an der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen, in der Klinischen Kooperationseinheit Translationale Immunologie sowie an weiteren DKTK Standorten in Deutschland durchgeführt.

Bispezifische Antikörper sind Eiweißmoleküle mit zwei verschiedenen Bindungsstellen. Im Falle des bispezifischen PSMAxCD3 Antikörpers CC-1 richtet sich eine Bindungsstelle gegen das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA), das auf der Oberfläche bösartiger Zellen des Prostatakrebses präsentiert wird. Mit dem anderen Arm heften sie sich an ein Protein, das für die Aktivierung von Abwehrzellen zuständig ist, den sogenannten T-Zellen. Durch Bindung des Antikörpers an beide Bindungsstellen kommt es zu einer Aktivierung der Immunabwehr. Darüber hinaus weist CC-1 die Besonderheit auf, auch an die Blutgefäße des Tumors zu binden und vermittelt dadurch eine zweifache Antitumorwirkung.

Eine ernsthafte Nebenwirkung bislang verfügbarer bispezifischer Antikörper ist eine überschießende Aktivierung des Immunsystems: Diese verursacht das so genannte Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS). Bei einem CRS können verschiedenste Beschwerden auftreten, hierzu gehören insbesondere Fieber und Kreislaufstörungen. Tritt ein CRS auf, erfolgt üblicherweise eine Behandlung mit Tocilizumab, einem Antikörper, der die überschießende Reaktion des Immunsystems abschwächt.

Der Antikörper CC-1 wurde für die Studie optimiert, um eine unerwünschte Immunaktivierung möglichst zu vermeiden. Zudem wird in der Studie Tocilizumab erstmals vorbeugend verabreicht, um zu verhindern, dass ein CRS überhaupt auftritt.

Anti-angiogene Substanzen sind Eckpfeiler in der medikamentösen Therapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mKRK). Trotz intensiver Bemühungen in den letzten Jahren fehlen weiterhin prädiktive Biomarker, die eine Wirksamkeit dieser Medikamente vorhersagen lassen. Komplexe Interaktionen zwischen den Tumorzellen und dem umgebenden Stroma erschwerten die Identifikation geeigneter Biomarker bisher.

Ziel des studienbegleitenden Forschungsprojektes „RAMTAS“ ist die Identifikation einer molekularen Signatur bei Patienten mit mKRK, die ein Ansprechen auf eine anti-angiogene Therapie vorhersagen lässt. Hierfür werden Tumor- und Blutproben aus einer in der AIO durchgeführten klinischen Phase II Studie (RAMTAS, NCT03520946) analysiert, die den Einsatz eines monoklonalen Antikörpers gegen den Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF-R2) untersucht. Dieser Rezeptor spielt eine entscheidende Rolle bei der Neo-Angiogenese von Tumoren und ist eine attraktive Zielstruktur für moderne molekulare Medikamente.

Besonderer Fokus liegt auf der Analyse von somatischen Genmutationen, Genexpressionsprofilen sowie post-translationalen Proteinmodifikationen. Durch IT-gestütztes maschinelles Lernen und „Data mining“ gelingt es zudem die komplexen Interaktionen zwischen den einzelnen Profilen besser zu verstehen sowie die prädiktive Wertigkeit bezüglich der Wirksamkeit der anti-angiogenen Substanz zu explorieren und zu validieren. 

Die aktuell größte Herausforderung bei der Behandlung von Krebserkrankungen ist die Gefahr eines Rückfalls nach scheinbar erfolgreicher Erstbehandlung. Diese Rückfälle werden meist durch Krebszellen verursacht, die eine Resistenz gegen die Krebstherapie entwickelt haben. Einzelne dieser resistenten Zellen lösen teilweise erst Jahre nach der Erstbehandlung ein Tumorrezidiv und eine Metastasierung aus. Diese sind typischerweise aggressiver und noch schwieriger zu behandeln als die primäre Krebserkrankung. Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist ein besonders aggressiver Blutkrebs mit einer sehr hohen Rückfallrate, die mit einer nachfolgend sehr schlechten Prognose verbunden ist. Das DKTK RiskY-AML Konsortium vereint Onkologen, Krebsbiologen und Informatiker aus sechs DKTK-Standorten. Das Konsortium wird eine Reihe neuartiger Einzelzelltechnologien und Datenanalysewerkzeuge einsetzen, um die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die AML-Zellen resistent gegen aktuelle Therapien machen. Aus diesen Forschungsergebnissen sollen dann bessere prädiktive Biomarker und neuartige therapeutische Optionen entwickelt werden, um Resistenzen und Rückfalle von AML-Patienten besser zu verhindern und zu überwinden.

Ovarialkarzinome zählen zu den aggressivsten Tumoren und sind mit einer hohen Mortalität verbunden, da sie häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Als Standardtherapie wird aktuell eine radikale tumorreduktive Operation mit anschließender Platin/Taxan-basierten Chemotherapie herangezogen. Die Wahl des optimalen Zeitpunktes der Operation ist jedoch aufgrund des heterogenen Ansprechens der Patientinnen schwierig. Die internationale, randomisierte und multizentrische Phase-III-Studie Trial of radical upfront surgery in advanced ovarian cancer (TRUST), welche durch die AGO Studiengruppe initiiert wurde, untersucht genau diesen Aspekt: Sie vergleicht eine neoadjuvante Chemotherapie und Intervalloperation mit dem klassischen Verfahren von Operation und anschließender Chemotherapie. Ca. 800 Patientinnen wurden innerhalb von 2 Jahren eingeschlossen und randomisiert. Darauf aufbauend stellt das translationale Forschungszusatzprogramm „Signatur für neoadjuvante Chemotherapie bei Ovarialkarzinomen (SIGN-OC)“ eine translationale Erweiterung der TRUST-Studie dar. Ziel ist es charakteristische, molekulare Signaturen bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen zu identifizieren, um das Ansprechen auf die jeweilige Behandlung vorhersagen sowie individuelle Behandlungsentscheidungen zur Verbesserung des Patienten-Outcomes treffen zu können.

Für die Umsetzung dieses translationalen Forschungsprojektes stehen uns archivierte FFPE- und kryokonservierte Gewebeproben der großen TRUST-Studienkohorte zur Verfügung. Diese werden zunächst histopathologisch reevaluiert und anschließend mittels umfangreicher NGS-Analysen (Genom- und Transkriptomsequenzierungen) hinsichtlich spezifischer Mutationsmuster in Bezug auf BRCAness, aberrante Signalgebung sowie Mechanismen der Immunantwort untersucht. Die erhobenen Daten sollen zusätzlich mit den Patienten-Follow-up-Informationen korreliert werden, um spezifische molekulare Signaturen und damit potentielle Prädiktoren für das Therapieansprechen auf Debulking-Operation als auch neoadjuvante Chemotherapie zu definieren. 

Insgesamt fünf DKTK-Standorte sind an der TRUST-Studie beteiligt, wobei die praktische Durchführung des Forschungsprojektes vor allem in Heidelberg und Berlin erfolgen wird. Die übergeordneten Koordinatoren sind Prof. Dr. U. Keilholz und Prof. Dr. J. Sehouli (beide Charité – Universitätsmedizin Berlin) und der Internationale TRUST Studienleiter Prof. Dr. S. Mahner (Klinikum der Universität München).

In der Studie SORATRAM, einer sogenannten Basket-Studie, soll ein neues Konzept zur Behandlung verschiedenster Tumore mit Kinase-inaktivierenden BRAF-Mutationen evaluiert werden. Das BRAF Enzym ist ein wichtiges Glied der Zellteilung fördernden RAS/RAF/MEK/ERK-Signalkette und liegt in vielen Tumoren – durch Mutationen ausgelöst – in einem hyperaktiven Zustand vor. Medikamente, die das hyperaktive Onkoprotein BRAF V600E hemmen, werden bereits bei verschiedenen Tumorerkrankungen eingesetzt. Durch die Sequenzierung von Tumorgenomen wurden auch vermehrt non-V600E-Mutationen identifiziert, deren klinische Signifikanz und Angreifbarkeit durch Medikamente noch meist unbeschrieben ist. Eine Subgruppe dieser non-V600E BRAF-Mutationen hemmen die enzymatische Aktivität der BRAF-Kinase. Diese inaktiven BRAF-Mutanten aktivieren paradoxer Weise dennoch die-ERK Signalkette und kurbeln damit die Tumorentstehung an. In präklinischen Modellen konnte gezeigt werden, dass das Medikament Sorafenib, das seit einigen Jahren zur Behandlung von Nieren- und Leberkrebs zugelassen ist, die paradoxe Wirkung Kinase-inaktiver BRAF Mutanten blockieren kann. Die Kombination von Sorafenib mit dem Inhibitor Trametinib führt zu einer noch besseren Blockade des Tumorwachstums. Die Wirksamkeit dieser SORATRAM-Kombination wurde bereits in einem Indexpatienten mit einem metastasierten Melanom demonstriert (1). 

Anhand der SORATRAM-Studie, deren Durchführung an allen DKTK-Standorten geplant ist, sollen

• Patienten des DKTK MASTER-Netzwerkes identifiziert werden, deren Tumoren sogenannte non-V600 BRAF-Mutationen tragen 

• Mutationen hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegenüber BRAF-, CRAF- und MEK-Inhibitoren und Kombinationen davon charakterisiert werden

• 30 DKTK MASTER-Patienten mit non-V600 BRAF-Mutationen, die nach in vitro Testung auf eine CRAF/MEK-Hemmung ansprechen, mit Sorafenib und Trametinib in einer prospektiven multizentrischen Phase-2-Studie behandelt werden

Durch die umfassenden Sequenzierungen von Tumoren im DKTK-Netzwerk, insbesondere durch das MASTER-Programm, werden derzeit viele neuartige BRAF-Mutationen unklarer Signifikanz identifiziert. Diese werden im Rahmen der Studie auf ihr Kinase-inaktivierendes Potential validiert und verifiziert sowie hinsichtlich ihres onkogenen Potentials und ihrer pharmakologischen Angreifbarkeit validiert. Die Katalogisierung aller non-V600E-Mutationen kann dann für personalisierte Therapie-Empfehlungen genutzt werden.

(1) Hoefflin R, Geißler AL, Fritsch R, Claus R, Wehrle J, Metzger P, et al. Personalized clinical decision making through implementation of a Molecular Tumorboard – a German single centre experience.  JCO Precision Oncology. 2018;DOI: 10.1200/PO.18.00105 JCO Precision Oncology - published online August 16, 2018