Basierend auf entsprechenden präklinischen Daten stellten wir die Hypothese auf, dass eine repetitive lokale Zelltherapie mit CAR-NK-Zellen – natürlichen Killerzellen (NK), die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren – das immunsuppressive Tumormikromilieu hin zu einem stärker immunaktivierten Zustand verändern kann, mit einer zusätzlichen Verstärkung durch Kombination mit einer Checkpoint-Inhibition. Demgegenüber erwarteten wir geringe systemische Effekte und damit ein günstiges Sicherheitsprofil.

Während CAR-DNA in den ersten Tagen nach intrakranieller Injektion sowohl im Blut als auch im Liquor nachgewiesen werden konnte, ergaben sich keine Hinweise auf ein dauerhaftes Anwachsen der CAR-NK-Zellen. Bei der Lymphozytenphänotypisierung und den Zytokinen im Blut zeigten sich zudem keine relevanten Veränderungen, was das vorteilhafte Sicherheitsprofil einer lokalen CAR-NK-Zelltherapie unterstreicht.

Die zentralen Ergebnisse der Immunmonitoring-Analysen aus Gewebeproben nach Kombinationstherapie waren (i) eine Zunahme der T-Zell-Infiltration und (ii) eine Abnahme regulatorischer T-Zellen. Im Liquor der Resektionshöhle beobachteten wir zudem eine lokale Immunaktivierung. Interessanterweise korrelierte zudem das Ausmaß der CD8+ T-Zell-Infiltration im Tumorgewebe direkt vor Studientherapie mit dem Progressionsfreien Überleben (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS). 

Die generierten Daten untermauern das Konzept einer Transformation des immunsuppressiven intratumoralen Mikromilieus durch die Kombinationstherapie zu einem immunaktivierten Zustand und unterstützen die Weiterentwicklung dieses Ansatzes.