Einblicke in die Mechanismen der T-Zell-Antwort und -Resistenz in post-treatment multizellulären AMPLIFY NEOVAC-Gliom-Organoiden 

Das adaptive Immunsystem ist in der Lage, als körpereigene Abwehr gegenüber entarteten Zellen zu fungieren und damit Tumorzellen zu bekämpfen. Sogenannte T-Zellen spielen dabei eine entscheidende Rolle. In Tumoren gehen jedoch T-Zellen in eine Art Erschöpfungszustand über oder agieren sogar hemmend auf viele Prozesse der Immunantwort. Neuere klinische Therapien sind in der Lage, mittels sog. Immuncheckpoint Inhibitoren (ICI) erschöpfte T-Zellen wieder zu reaktivieren und so eine effektivere Tumorbekämpfung durch das Immunsystem zu erreichen.

Ein Großteil aller diffusen Gliome, bösartige hirneigene Tumoren, die trotz operativer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie unheilbar sind, zeichnet sich durch die sog. IDH1R132H Mutation aus. In einer first-in-human multizentrischen DKTK-finanzierten Phase I-Studie an Patienten mit IDH1R132H-mutiertem Gliom haben DKTK Forscher eine eigens entwickelte IDH1R132H-basierte Impfung erfolgreich auf Sicherheit und Immunogenität (d.h. Induktion einer Immunantwort) getestet. In der aktuell offenen, ebenfalls von der DKTK unterstützten Phase I Folgestudie AMPLIFY-NEOVAC (NOA21, NCT03893903), wird diese Impfung mit einem ICI kombiniert, um eine ausreichende Aktivierung IDH1R132H-spezifischer T-Zellen im Tumor zu erreichen. Das Tumorgewebe, das nach Beginn der Immuntherapie (IDH1R132H-Impfung und Avelumab-ICI) reseziert wird, wird auf zelluläre Immunaktivität der T-Zellen hin untersucht.

Innerhalb des AMI2GO-Konsortiums, bestehend aus Wissenschaftlern der DKTK Standorte Berlin, Frankfurt und Heidelberg unter der Leitung von Prof. Michael Platten, Heidelberg, werden sog. Gliom-Organoide aus dem Tumorgewebe nach der Behandlung hergestellt und untersucht. Gliom-Organoide sind Kulturen, die über mehrere Wochen sowohl die verschiedenen Zelltypen wie Tumorzellen und sog. Stroma- und Immunzellen des Tumormikromilieus, als auch deren dreidimensionalen Zusammenhalt erhalten. Dadurch spiegeln sie in ihrer Komposition den Tumor innerhalb des Patienten wider. Im Rahmen des Projektes werden verschiedene potenzielle Mechanismen der intratumoralen T-Zell-Aktivität unter IDH1R132H-Impfung und Avelumab-ICI in Gliom-Organoiden untersucht.

Eine finale Zusammenfassung des Projektes folgt.