Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine lebensbedrohliche Blutkrebserkrankung, bei der durch die Expansion unreifer Vorläuferzellen im Knochenmark die gesunde Blutbildung verdrängt wird, was unbehandelt rasch zum Tod führt. Die Aufklärung molekularer Krankheitsursachen, wie etwa genetische Veränderungen im Gen der Kinase FLT3, sowie die darauf basierende Entwicklung spezifischer Inhibitoren, haben den Weg für die Entwicklung gezielter Medikamente geebnet, welche das Therapieansprechen verbessern. Trotz dieser Entwicklungen bleiben genetische Veränderungen im FLT3-Gen weiterhin ein negativer prognostischer Marker, und die überwiegende Mehrheit der Patient:innen mit FLT3-mutierter AML sind auf eine allogene Stammzelltransplantation für eine langfristige Krankheitskontrolle angewiesen. Durch diese wird ein neues, körperfremdes Immunsystem eingebracht, welches wieder im Stande ist, krankhafte Leukämiezellen zu erkennen und zu beseitigen (Graft-versus-Leukämie-Effekt, GvL). Allerdings entstehen durch das neue Immunsystem auch erhebliche Risiken: Die Immunreaktion ist nicht gezielt und die anti-leukämische Immunität ist weitgehend unvorhersehbar, sodass die Stammzelltransplantation mit behandlungsbedingter Morbidität und Mortalität verbunden ist. Bis heute ist es nicht möglich, einen selektiven GvL-Effekt zu induzieren, was mit einem beträchtlichen Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen (sog. akute und chronische Graft-versus-Host-Erkrankung, GvHD) einhergeht. Andere Immuntherapien, wie z.B. genetisch modifizierte T-Zellen, haben – anders als in Krebserkrankungen des lymphatischen Systems – bisher nicht dazu beigetragen, das Überleben für AML-Patient:innen zu verbessern. Daher besteht ein dringender Bedarf an innovativen Strategien zur Verbesserung von Immuntherapien in Patient:innen mit AML.

Das Joint Funding-Projekt „Boost Immuno-Therapy for AML (BITeAML)“ zielt darauf ab, innovative immuntherapeutische Strategien zur Verstärkung des Graft-versus-Leukämie-Effekts nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSCT) zu erforschen und optimieren. Ausgangspunkt des Projekts ist eine multi-omische Analyse von Patient:innenproben aus der prospektiven SORMAIN-Studie. Diese Studie belegte die klinische Wirksamkeit von Sorafenib, einem Tyrosinkinaseinhibitor mit Wirksamkeit unter anderem gegen FLT3, welcher als Erhaltungstherapie nach einer allogenen Stammzellentransplantation das Rezidivrisiko reduziert und das Langzeitüberleben von Patient:innen mit FLT3-mutierter AML verlängern konnte. Somit konnte mit Sorafenib in dieser Indikation ein Therapiestandard etabliert werden. Erste mechanistische Analysen dieser Proben deuten bereits darauf hin, dass dieser immunmodulatorische Effekt durch eine Umstrukturierung des Immunmikromilieus im Knochenmark vermittelt wird. Durch die kombinierte Erhebung einer Vielzahl innovativer molekularer Daten aus den Proben von Patient:innen und informatischer Integration sollen neue Erkenntnisse über den Wirkmechanismus der TKI-basierten Modifizierung des GvL-Effekts gewonnen werden. Im BITeAML-Konsortium werden hierfür klinische Proteomik, Metabolomik und Next-Generation-Sequenzierungstechnologien bis auf Einzelzellebene kombiniert. Diese detaillierte Charakterisierung der zellulären und molekularen Immunreprogrammierung bei Patient:innen wird durch mechanistische Studien in geeigneten AML-Modellen ergänzt, um die Synergie zwischen molekular-zielgerichteten Arzneimitteln und alloreaktiven T-Zellen weiter zu untersuchen und den GvL-Effekt zu verstärken. Schließlich soll die Entwicklung neuer T-Zell-Rezeptor-basierter Therapien gegen leukämiespezifische Oberflächenproteine erfolgen, die durch Immunopeptidom-Profiling und T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung identifiziert werden.

Die im Rahmen dieses Projekts gewonnenen Ergebnisse werden eine molekulare und immunologische Grundlage für eine zukünftige klinische Studie liefern, die durch rationale Kombinationstherapien auf eine Verbesserung des GvL-Effekts bei AML-Patient:innen abzielt.