Forschungsprogramm “Molekulare Mechanismen der Krebsentstehung”
(Exploitation of Oncogenic Mechanisms, EOM)
Hauptziel des Programms Molekulare Mechanismen der Krebsentstehung ist es zu verstehen, wie Fehlfunktionen und ihr Zusammenspiel innerhalb der komplexen molekularen Maschinerie einer Zelle zu Krebs führen können. Mit Hilfe modernster molekularbiologischer, biochemischer und bioinformatischer Technologien untersuchen die Wissenschaftler:innen im Reagenzglas und in vivo, welche Gene und Proteine bei der Tumorentwicklung aktiviert und welche inaktiviert werden. Ziel ist es, die molekularen Prozesse zu identifizieren, die zur Entstehung von Tumoren führen und das Fortschreiten der Krankheit und den Therapieverlauf beeinflussen.
Wissenschaftler:innen müssen die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung von Krebs führen, im Detail verstehen, um neue therapeutische Angriffspunkte, Strategien und Biomarker zur Bekämpfung von Krebs entwickeln zu können. Im Programm “Molekulare Mechanismen der Krebsentstehung” untersuchen Wissenschaftler:innen die unterschiedlichen Ebenen der zellulären Kommunikation und Regulation von Krebszellen. Dazu gehört die Signalverarbeitung und Kommunikation innerhalb der Krebszelle, die Kommunikation von Krebszellen miteinander im Tumorgewebe, die Rolle von Krebsstammzellen und die sogenannten epigenetischen Mechanismen der Genregulation. Epigenetische Mechanismen sind an der Regulation von Genen und zellulären Prozessen in Tumoren beteiligt, ohne dass das Erbgut (z.B. durch Mutationen) verändert wird.
Hauptzielsetzung des Programmes ist es, die mechanistischen Hypothesen der Krebsbiologie zu überprüfen und präklinische Daten zu sammeln, anhand derer sich besonders vielversprechende Ansätze weiterentwickeln lassen. Das heißt die Wissenschaftler:innen analysieren die Resistenzmechanismen und molekularen und zellulären Signalwege von Krebszellen bis ins kleinste Detail. Die daraus neu erworbenen Kenntnisse liefern die Grundlage, um neue diagnostische und therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krebs zu entwickeln und Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren. Das Programm wird daher auch als „mechanistischer Arm“ bezeichnet, das die Achilles Ferse von Krebs und entarteten Stammzellen aufspürt.
Ausgewählte translationale Highlights
Präklinische Forschung:
1. Die wegweisende Forschung von A. Trumpp (HD) beleuchtete hämatopoetische und leukämische Stammzellen und deren Therapieresistenz, Ruhezustände und Signalübertragung (Raffel et al., Nature 2017; Cabezas-Wallscheid et al., Cell 2017; Bahr et al., Nature 2018) - auch in Zusammenarbeit mit Gruppen um C. Lengerke (TÜ) und R. Zeiser (FR) (Paczulla et al., Nature 2019).
2. Die Etablierung neuer Mausmodelle führte zu wichtigen Entdeckungen für ein besseres Verständnis der Tumormikroumgebung: F. Greten (F/MZ) identifizierte Mitophagie als Auslöser für die adaptive Immunität während der Darmtumorgenese (Ziegler et al., Cell 2018), und L. Zender (TÜ) deckte auf, dass eine Nekroptose-Mikroumgebung die Abstammungslinie bei Leberkrebs steuert (Seehawer et al., Nature 2018).
3. J. Ruland und R. Rad (M) identifizierten PD-1 als einen haploinsuffizienten Suppressor der T-Zell-Lymphomagenese (Wartewig et al., Nature 2017). D. Saur und R. Rad (M) deckten Entstehungswege des Bauchspeicheldrüsenkrebses auf, die die KRAS-Gendosierung und die Krebsaggressivität steuern, sowie die kontextspezifischen genetischen Interaktionen, die die Krebsentwicklung in verschiedenen Gewebetypen vorantreiben (Mueller et al., Nature 2018; Facomatà et al., Cancer Discov 2021).
4. C. Schmitt (B) konnte die Reversibilität der Seneszenz in Krebszellen nachweisen, was beweist, dass Seneszenz-assoziierte Reprogrammierung Krebsstammzellen fördert (Milanovic et al., Nature 2018).
5. Um das Krebsgenom für die Patientenstratifizierung besser zu verstehen, analysierte S. Diederichs (FR) systematisch synonyme und Nonstop-Mutationen als neue Mutationsklassen, die die Expression und Funktion von Krebsgenen beeinflussen (Sharma et al., Nat Commun 2019; Dhamija et al., Nat Cell Biol 2020).
6. S. Knapp (F/MZ) war korrespondierender Autor der internationalen Studie über Bromodomänen und epigenetische Signalübertragung, in der ein chemischer Probensatz entwickelt wurde, der als Ressource für künftige Anwendungen bei der Erforschung neuer physiologischer Rollen von Bromodomänen-Proteinen in Normal- und Krankheitszuständen dienen kann (Wu et al., Nat Commun 2019).
Klinische Studien:
7. M. Lübbert (FR) war Hauptprüfer der vom DKTK kofinanzierten Phase-II-Studie zum Einsatz von Decitabin allein oder in Kombination mit Valproinsäure und all-trans-Retinsäure bei akuter myeloischer Leukämie (AML) (DECIDER, NCT00867672), wobei epigenetische Kombinationstherapien auf der Grundlage von Retinsäure bei älteren AML-Patienten, die für eine Induktionschemotherapie nicht in Frage kommen, eingesetzt wurden (Lübbert et al., J Clin Oncol 2020). Die Studie zeigte, dass die Zugabe von all-trans-Retinsäure (ATRA) zusammen mit Decitabin bei diesen Patienten mit schwer behandelbarer Erkrankung ohne zusätzliche Toxizität zu einer höheren Remissionsrate und einer klinisch bedeutsamen Überlebensverlängerung führt.
