Seit einigen Jahren setzen Onkologen große Hoffnungen auf immuntherapeutische Strategien mit gentechnisch veränderten Immunzellen, die Krebszellen erkennen und zerstören können. Beeindruckende Erfolge gab es bereits mit sogenannten CAR-T-Zellen (chimeric antigen receptor), die einen gentechnisch veränderten Rezeptor tragen, der  leukämiespezifische Antigene erkennt. Solche CAR-Moleküle, von denen es bereits Entwicklungen der dritten Generation gibt, werden nun auch für natürliche Killerzellen (NK-Zellen) entwickelt, die Teil des angeborenen Immunsystems sind.

Im Gegensatz zu den T-Zellen müssen die NK-Zellen nicht jedem einzelnen Patienten individuell entnommen, aufgereinigt und wieder zugeführt werden. „Das ist ein großer Vorteil für Patienten, denn natürliche Killerzellen sind universeller einsetzbar und es gibt seltener Abstoßungsreaktionen oder schwerwiegende Nebenwirkungen“, erklärt DKTK Wissenschaftler Winfried Wels vom Georg-Speyer-Haus in Frankfurt, der das Verfahren in enger Kooperation mit Torsten Tonn vom DRK-Blutspendedienst entwickelte. Die von dem Forscherteam generierten NK-Zellen besitzen Rezeptoren, die gentechnisch so verändert sind, dass sie das tumor-assoziierte Antigen HER2 (ErbB2) erkennen und den Zelltod der Hirntumorzellen einleiten. HER2 ist auf der Oberfläche vieler Tumorzellen zu finden und stellt daher ein ideales Angriffsziel für eine zelluläre Immuntherapie dar.

In der Studie CAR2BRAIN, die kürzlich am UCT in Frankfurt angelaufen ist, werden Patienten mit einem HER2-positiven Glioblastom behandelt, die einen Rückfall (Rezidiv) erlitten haben. Glioblastome sind besonders aggressive Hirntumoren, die immer noch als unheilbar gelten. Schon in frühen Stadien beginnen die Tumorzellen zu wandern und das Gehirn mit einer Art Netzstruktur zu durchziehen. Sie durch eine Operation oder Bestrahlung vollständig zu entfernen ist daher unmöglich. Die neu entwickelten CAR-NK-Zellen werden während der Rezidiv-Operation in das Operationsgebiet injiziert. Dadurch sollen die trotz Operation zurückbleibenden Tumorzellen attackiert und das patienteneigene Immunsystem gegen diese aktiviert werden, um ein erneutes Ausbreiten zu verhindern.

Die klinische Studie wird kooperativ an der Klinik für Neurochirurgie (Christian Senft) und dem Dr. Senckenbergischen Institut für Neuroonkologie (Michael Burger, Joachim Steinbach) unter Mitwirkung weiterer Partnereinrichtungen des Hirntumorzentrums durchgeführt. Studienleiter ist Michael Burger.

Die vorausgegangenen präklinischen Untersuchungen wurden gemeinsam mit Wissenschaftlern vom Dr. Senckenbergischen Institut für Neuroonkologie und dem Edinger Institut durchgeführt und aus Mitteln des BMBF-geförderten Clusters für individualisierte Immunintervention (Ci3) (www.ci-3.de) und des LOEWE-Zentrums für Zell- und Gentherapie (CGT) Frankfurt (www.cgt-frankfurt.de) finanziert. Das in der klinischen Studie eingesetzte Zellprodukt wird am Frankfurter Institut für Immunhämatologie und Transfusionsmedizin des DRK-Blutspendienstes Baden-Württemberg - Hessen als Arzneimittel hergestellt.

Die CAR2BRAIN-Studie ist ein wichtiger Beitrag des Standortes Frankfurt zum DKTK Forschungsprogramm Krebsimmuntherapie, in dem die Weiterentwicklung zellulärer Immuntherapeutika gezielt gefördert wird. Ziel des DKTK Folgeprojektes „UniCAR NK Cells“ ist es, CAR-NK-Zellen als Standardtechnik zur Herstellung vorgefertigter Immunzellen zu entwickeln. Durch Kombination mit unterschiedlichen Adaptorproteinen sollen diese bereits vorgefertigten NK-Zellen dann ohne die aufwendige Herstellung eines individuellen, patienten-eigenen Zellproduktes schnell und sicher einer größeren Patientengruppe mit unterschiedlichen Krebserkrankungen zur Verfügung gestellt werden.

 

Projektförderung:

Die Therapie mit sogenannten CAR-NK-Zellen wird derzeit am UCT im Rahmen der Studie CAR2BRAIN erprobt und finanziell unterstützt durch das LOEWE-Zentrum für Zell- und Gentherapie Frankfurt und das US-amerikanische Biotechnologie-Unternehmen NantKwest.

 

Weitere Informationen zur Studie CAR2BRAIN:

www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00013333

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03383978

 

Wissenschaftliche Veröffentlichungen zur präklinischen Charakterisierung der NK-92/5.28.z Zellen:

Zhang C, Burger MC, Jennewein L, Genßler S, Schönfeld K, Zeiner P, Hattingen E, Harter PN, Mittelbronn M, Tonn T, Steinbach JP, Wels WS. ErbB2/HER2-specific NK cells for targeted therapy of glioblastoma. J. Natl. Cancer Inst. 108: djv375, 2016.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26640245

Schönfeld K, Sahm C, Zhang C, Naundorf S, Brendel C, Odendahl M, Nowakowska P, Bönig H, Köhl U, Kloess S, Köhler S, Holtgreve-Grez H, Jauch A, Schmidt M, Schubert R, Kühlcke K, Seifried E, Klingemann HG, Rieger MA, Tonn T, Grez M, Wels WS. Selective inhibition of tumor growth by clonal NK cells expressing an ErbB2/HER2-specific chimeric antigen receptor. Mol. Ther. 23: 330-338, 2015.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25373520

Zhang C, Oberoi P, Oelsner S, Waldmann A, Lindner A, Tonn T, Wels WS. Chimeric antigen receptor-engineered NK-92 cells: An off-the-shelf cellular therapeutic for targeted elimination of cancer cells and induction of protective anti-tumor immunity. Front. Immunol. 8: 533, 2017.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28572802

Nowakowska P, Romanski A, Miller N, Odendahl M, Bönig H, Zhang C, Seifried E, Wels WS, Tonn T. Clinical grade manufacturing of genetically modified, CAR-expressing NK-92 cells for the treatment of ErbB2-positive malignancies. Cancer Immunol. Immunother. 67:25-38, 2018.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28879551

 

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