Ausschreibung EXCELLENCE 2019

With the Joint Funding line “EXCELLENCE” DKTK supports investigator-initiated trials (IITs) and translational research projects of DKTK scientists for up to 3 years. At least 3 DKTK partner sites must be involved in the proposed IIT/project. Up to 5 Mio € total budget is allocated to this call.

More information can be found here.

Initiativen/ "Joint Funding" Programm

Das DKTK fördert interdisziplinäre Forschungsthemen an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und Klinik, sowie klinischen Studien von innovativen Therapie- und Diagnoseverfahren. Zur Förderung von standortübergreifenden Forschungsprojekten und klinischen Studien innerhalb des DKTK stehen Mittel aus dem sogenannten „Joint Funding Förderprogramm“, des DKTK, zur Verfügung. Eingereichte Projektanträge werden in einem zweistufigen Verfahren unter Beteiligung des internationalen wissenschaftlichen Beirates des DKTK ausgewählt und bis zu drei Jahre gefördert. Seit 2012 sind im DKTK 20 Joint Funding Vorhaben gestartet.

Laufende Projekte

Projekt „JIP – Joint Imaging Platform"

Verteilte IT-Infrastruktur für multizentrische Kohortenanalyse in der Bildgebung

Das Ziel der Joint Imaging Platform ist die Einführung einer technischen Infrastruktur, die moderne und verteilte Forschung in der Bildgebung innerhalb des DKTK ermöglichen soll. Der Hauptfokus liegt auf der Verwendung und Evaluation moderner Machine Learning Methoden für onkologische (medizinische) Forschungsprojekte. Wie auch bei CCP-IT und RadPlanBio handelt es sich bei der JIP um eine strategische Initiative im DKTK. Die gemeinsame Infrastruktur wird die Zusammenarbeit zwischen den teilnehmenden Kliniken verstärken und multizentrische Studien ermöglichen.

Bildgebende Verfahren in der Radiologie und Nuklearmedizin spielen in der Krebsforschung eine immer wichtigere Rolle, sowohl zur Diagnose als auch zum Behandlungsmonitoring von onkologischen Erkrankungen. Dieser Bereich entwickelt sich stetig und rasant weiter. Die enormen Fortschritte in der künstlichen Intelligenz führen auch zu einer beachtlichen Entwicklung in der radiologischen Forschung. Die automatische Analyse von Bilddaten, wie z.B. Tumorcharakterisierung mittels Radiomics, ermöglicht die Extraktion von unterschiedlichsten, hochkomplexen Informationen. Diese Informationen können dann mit klinischen Daten in Bezug gesetzt werden, um neue Erkenntnisse über Krankheiten zu gewinnen oder auch die individuelle Behandlungssituation (Precision Medicine) einzuschätzen.

Die JIP erfüllt hierbei die höchsten Datenschutzanforderungen. Der Fokus liegt auf dem Teilen von Verarbeitungsmethoden (Algorithmen) anstatt dem Austausch von personenbezogenen Daten. Die lokalen Bilddaten werden durch ein hochmodernes Verschlüsselungssystem geschützt und  verlassen zu keinem Zeitpunkt die klinische IT-Infrastruktur der einzelnen Standorte. Wenn im Rahmen von multizentrischen Studien ein Datenaustausch nötig ist, kann dies – unter Zustimmung der Betroffenen – in pseudonymisierter Form erfolgen.

Mehr Informationen können auf der Website der "Joint Imaging Platform" abgerufen werden.

Koordinatoren

Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Heinz-Peter Schlemmer ​
Deutsches Krebsforschungszentrum

PD Dr. Klaus H. Maier-Hein
Deutsches Krebsforschungszentrum

Dr. med. Dr. rer. nat. Dipl.-Bioinf.​ Jens Kleesiek
Deutsches Krebsforschungszentrum


Projekt „CHOICE”

Mutierte Blutstammzellen sind auch bei gesunden älteren Patienten nachweisbar, ohne dass eine hämatologische Erkrankung vorliegen muss. Diese sogenannte „klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential“ (CHIP) gilt jedoch als Risikofaktor für hämatologische Erkrankungen mit gestörter Stammzellfunktion, darunter die myelodysplastischen Syndrome (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML). In diesem Projekt untersuchen DKTK Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler den Einfluss der osteo-hämatopoetischen Nische bei der Entwicklung von CHIP in älteren Patienten. Ziel der interdisziplinären Studie ist es, umfassend alle Komponenten der Stammzellnischen bei blutgesunden älteren Menschen und Patienten mit MDS/AML zu charakterisieren. Dafür steht eine umfangreiche Sammlung von Bioproben aus der BoHemE Studie (Bone and Hematology in the Elderly) zur Verfügung. Mit Hilfe von modernen Hochdurchsatz-Technologien können so molekulare und zelluläre Veränderungen im hämatologischen Kompartment und der Knochenmark-Mikroumgebung bei CHIP Patienten aufgespürt werden. Die Forscher suchen dabei nach Mechanismen, welche die klonale Hämatopoese und maligne Transformation der mutierten Blutstammzellen regulieren. Dabei soll auch der Zusammenhang zwischen der Knochengesundheit und einer gestörten Blutbildung genauer analysiert werden. Geplant sind weiterhin funktionelle Untersuchungen anhand von Patienten-abgeleiteten Xenograft-Modellen und 3D-Zellkulturmodellen der Knochenmarknische. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten in Zukunft dabei helfen, das Risiko für die Entwicklung einer altersbedingten Leukämie bei CHIP-Patienten besser einschätzen zu können und gegebenenfalls vorzubeugen.


Projekt „DKTK Surgery"

Präzisionmedizin in der onkologischen Chirurgie: Identifizierung prädiktiver Biomarker für eine individualisierte chirurgische Behandlung gastrointestinaler Tumore.

Bei der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren, insbesondere beim Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs (CRC und PDAC) stellen Lokalrezidive sowie Fernmetastasen eine große klinische Herausforderung dar. Die Forschung konzentriert sich bislang in erster Linie darauf, molekulare Biomarker zu finden, anhand derer eine individuell auf den Patienten abgestimmte Behandlung im Sinne der Präzisionsonkologie eingeleitet werden kann. Fast immer handelt es sich hierbei jedoch um eine systemische Behandlung, während lokalisierte Therapieformen wie Chirurgie oder Strahlentherapie noch weniger individualisiert sind. Dabei ist die chirurgische Resektion - im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts - das zentrale Element der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren. Es ist bekannt, dass lokal streuende Tumoren durch radikalere Operationen oft kurativ entfernt werden können, während Tumoren die zu Fernmetastasen neigen besser durch eine schonendere Operation in Kombination mit frühzeitiger systemischer Therapie behandelt werden. Dennoch ist die Technik der chirurgischen Resektion weitgehend patientenunabhängig.

Das Ziel dieses DKTK-weiten Forschungsvorhabens ist es, die personalisierte Onkologie auch in der Chirurgie einzuführen. Dazu müssen molekulare Biomarker identifiziert werden, die frühzeitig das Rezidivverhalten von GI-Tumoren vorhersagen, so dass dieses Wissen in die chirurgische Entscheidung einfließen kann. Trotz des enormen klinischen Potentials ist das Gebiet kaum erforscht. Um diese gewaltige Aufgabe anzugehen, haben sich alle chirurgischen Abteilungen der DKTK-Partnerkliniken sowie ausgewählte nicht-chirurgische Gruppen mit einzigartiger Expertise und Jahresfallzahlen zusammengeschlossen. Parallele transkriptomische, proteomische und immunopeptidomische Analysen von einer großen Kohorte chirurgischer Patienten sowie ein detailliertes Follow-Up der Patienten erlauben es, eine umfassende Datenbank aufzubauen. In spezifischen wissenschaftlichen Projekten wird die Initiative „DKTK Surgery“ molekulare Biomarker in primären Tumoren sowie zirkulierenden Tumorzellen identifizieren und validieren, die es dem Arzt ermöglichen, das zukünftige Rezidiv-Muster (lokal vs. fern) im CRC und PDAC vorherzusagen und damit auf den Patienten maßgeschneiderte chirurgische Behandlungen für zwei der häufigsten und tödlichsten soliden Krebserkrankungen anzuwenden.


Projekt „Translation of molecular based treatment approaches in ALL“

Patienten, die Rückfälle bei einer Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) erleiden, haben eine schlechte Prognose. Das Projekt “Translation of molecular based treatment approaches in ALL” gleicht die Ergebnisse von Wirkstoffscreenings in patientenspezifischen in vitro und in vivo Modellen mit molekularen Leukämiesignaturen ab. Hierdurch sollen Genotyp spezifische Kombinationstherapien präklinisch identifiziert und validiert werden. Dies soll jetzt in klinischen Studien umgesetzt werden, in denen Patienten basierend auf krebsbedingten genetischen Veränderungen mit erprobten wirksamen Kombinationstherapien behandelt werden.

Koordinatorinnen und Koordinatoren

Prof. Dr. Hubert Serve 
Medizinische Klinik II, Frankfurt


Projekt „AMPLIFY-NEOVAC“

In der Studie untersuchen DKTK Wissenschaftler eine neue Immuntherapie bei malignen Gliomen, einer besonders aggressiven Form von Hirntumoren. Eine im DKTK entwickelte therapeutische Krebsimpfung wird hier durch Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor verstärkt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren re-aktivieren das Immunsystem der Patienten gegen den Krebs und wurden bereits erfolgreich bei anderen Tumorarten eingesetzt.  In dieser Studie wird die Immuntherapie neoadjuvant vor einer geplanten Resektion eingesetzt. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit der neuen Kombinationstherapie zu prüfen und anhand detaillierter molekularer und zellulärer Analysen der intratumoralen Immunantworten nach erfolgte Behandlung Mechanismen des Therapieansprechens und der Therapieresistenz zu klären.


Projekt „ImmuNeoMASTER“

Die Immuntherapie hat sich durch den Einsatz von sog. „Immuncheckpoint-Inhibitoren“ als eine wirksame Therapieoption bei einer Vielzahl bösartiger Erkrankungen mit schlechten Prognose erwiesen.  Molekulare Untersuchungen scheinen für die Immuntherapie zunehmend wichtig zu werden. Zum einen konnte für einige Tumorarten gezeigt werden, dass Tumoren mit einer besonders hohen Anzahl an Mutationen besser auf die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen, da diese als Fremdantigene (Neoantigene) erkannt werden. Zum anderen scheinen manche genetische Veränderungen mit einer besonderen schlechten Wirksamkeit für Immuntherapien assoziiert zu sein. Das Projekt ImmuNEO Master baut auf die Mutationsprofile und Genaktivitätsmuster in Tumoren von Patienten des DKTK MASTER Programms auf und nutzt diese als Grundlage für die Charakterisierung des Neoantigen-Repertoires. Weiterhin werden Neoantigen-spezifische Immunantworten und die Tumor-Immunumgebung charakterisiert.

Ziel des Forschungsvorhabens ist es, Biomarker zu identifizieren, die einen Behandlungserfolg durch Immuncheckpoint-Inhibitoren vorhersagen können und Zielstrukturen zu charakterisieren, die eine effektive Tumorabstoßung vermitteln können. Darüberhinaus werden Zusammenhänge zwischen entscheidenden molekularen und immun-assoziierten Faktoren der Tumorentstehung untersucht. Die Ergebnisse sollen für die Entwicklung neuartiger gezielter Immuntherapien und Kombinationstherapien genutzt werden.


Projekt „UniCAR NK cells“

Ziel des DKTK-Projektes ist die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur adoptiven Krebs-Immuntherapie mit genmodifizierten Abwehrzellen, die Tumorzellen spezifisch erkennen. T-Zellen, die sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CAR) mit Tumorspezifität tragen, haben sich bei Neoplasien hämatologischen Ursprungs bereits als hoch effektiv erwiesen. Die Herstellung solcher T-Zellen in klinischer Qualität ist jedoch sehr komplex, zeitaufwendig und teuer: Patienten-eigene T-Zellen müssen zunächst isoliert und im Labor durch Genmodifikation mit einem CAR-Vektor so verändert werden, dass sie einen bestimmten Tumor erkennen und zerstören können, bevor sie wieder in den Patienten übertragen werden.

Im Projekt „UniCAR NK cells“ führen die beteiligten Wissenschaftler des DKTK unterschiedliche Technologien der Standorte zusammen, um einen Ansatz zur Zelltherapie für die Klinik zu entwickeln, der einen breiteren Einsatz erlaubt:  kontinuierlich expandierbare natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die im Gegensatz zu T-Zellen ohne schwerwiegende Nebenwirkungen als allogene Zellen einsetzbar sind, werden mittels Genmodifikation mit einem universellen chimären Antigenrezeptor (UniCAR) versehen. Dieser erkennt eine Peptidsequenz, die auf normalen Gewebszellen nicht vorhanden ist. Tumorspezifität wird dann durch Kombination der UniCAR NK-Zellen mit speziellen Adaptorproteinen ('Target Modules') erreicht, die eine tumorspezifische Zellbindungdomäne und die durch den UniCAR erkannte Peptidsequenz enthalten. Während UniCAR NK-Zellen in Abwesenheit eines Adaptorproteins inaktiv bleiben, führt die Bindung an Krebszellen über ein 'Target Module' zu CAR-Aktivierung und Tumorzell-Lyse. Ziel ist es, diesen Ansatz als Standardtechnik zur Herstellung vorgefertigter Immunzellen zu entwickeln, die mit unterschiedlichen rekombinanten Adaptorproteinen kombiniert werden können und so ohne aufwendige Verfahren als schnell und sicher einsetzbare Zelltherapie für eine größere Patientengruppe zur Verfügung stehen.


Projekt „Targeting Myc“

Viele Krebserkrankungen bei Erwachsenen und Kindern gehen auf Defekte des Genregulators Myc und verwandter Proteine zurück.  Myc Proteine sind damit vielversprechende Zielstrukturen für eine Krebstherapie, jedoch gibt es bisher keine Myc-Inhibitoren, die Erfolge bei der Behandlung von Krebserkrankungen zeigen. Das DKTK Team des Projektes „Targeting Myc“ sucht nach neuen effektiven Wirkstoffen zur Behandlung Myc-getriebener Krebserkrankungen. Im ersten Schritt werden Wirkstoffe systematisch in Wirksamkeitsstudien untersucht, die Myc regulierte Gene inaktivieren oder das Protein selbst blockieren oder zerstören. Hierfür setzen die Forscher prä-klinische Modelle ein, die im DKTK für zahlreiche Myc-getriebene Tumorerkrankungen verfügbar sind. Parallel wird eine neue Generation von Anti-Myc Wirkstoffen entwickelt. Ziel ist es, effektive Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen zu identifizieren, die anschließend in klinischen Studien untersucht werden sollen.


Projekt „iVacALL”

iVavALL – Eine prospektive Phase I/II Studie zur Patienten-individualisierten Peptidvakzinierung auf Grundlage einer Ganz-Exom-Sequenzierung bei Kindern mit wiederauftretender Akuter Lymphoblastischer Leukämie.

In dieser klinischen DKTK-Studie wird die Wirksamkeit personalisierter therapeutischer Tumorimpfungen bei Kindern mit rückkehrender Leukämie untersucht. Dazu werden zunächst umfangreiche Erbgut-Analysen von Tumor- und Normalgewebe vorgenommen, um die krebstypischen Veränderungen eines Patienten zu identifizieren. Anschließend wird für jeden Patienten ein individuell angepasster Peptidcocktail aus den veränderten Proteinabschnitten unter Hochreinheitsbedingungen hergestellt. Das Ansprechen der Patienten auf die therapeutische Impfung mit dem personalisierten Peptidcocktail wird engmaschig kontrolliert. Darüber hinaus wird die Immunantwort der Patienten darauf untersucht, ob und wie Immunzellen die Proteinveränderungen der Krebszellen erkennen und bekämpfen können.


Projekt „Ga-PSMA-11 in high-risk prostate cancer”

Eine multizentrische Studie für die klinische Evaluation des neuen PET-Tracers Ga-68-PSMA-11 für die Diagnostik bei Prostatakrebspatienten mittels PET.

Im Rahmen der im DKTK konzipierten klinischen Studie Phase I/II wird die Diagnostik von Prostatakrebs durch Positronen Emissions-Tomographiemittels eines radioktiven „Tracers“, Ga-68-PSMA-11, untersucht. Dieser bindet spezifisch an das Molekül PSMA (Prostata-spezifisches Membran Antigen), das auf Prostatakrebszellen in großen Mengen vorkommt, so dass Tumore und deren Metastasen präzise markiert werden können. Der radioaktive „Tracer“ wird unter Hochreinheitsbedingungen in hierfür etablierten Prozessen an den beteiligten Standorten produziert und bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom eingesetzt. Befunde aus der Untersuchung von Gewebeproben der Prostatakrebspatienten werden mit der Diagnosestellung durch die PSMA-Bildgebung verglichen.

 Flyer für Kliniker und Studienzentren

Koordinatoren

Prof. Dr. Frederik Giesel
Geschäftsführender Oberarzt
Universitätsklinikum Heidelberg


Projekt „Molecular Stratification Program”

DKTK MASTER (DKTK “Molecularly Aided Stratification for Tumor ERadication”) - Entitäten-übergreifendes molekulares Stratifizierungsprogramm zur Bewertung individualisierter, Biologie-getriebener Therapien für junge Erwachsene mit fortgeschrittenen oder seltenen Krebserkrankungen.

In dieser Registerstudie wird ein standardisiertes DKTK-weites Krebsgenomsequenzierungsprogramm etabliert, um Gendefekte von Tumoren und damit potenzielle therapeutische Ziele für jeden Patienten umfassend zu bestimmen. Ein standardisierter Arbeitsprozess wurde bereits etabliert und klinisch relevante Ergebnisse werden Standort-übergreifend im Heidelberger Molekularen Tumorboard des NCT vorgestellt und bewertet. Ziel der interdisziplinären Studie ist es (i)mehr Krebspatienten in Deutschland eine umfassende Krebsgenomanalyse anbieten zu können, (ii) die Erfassung und Interpretation molekularer Daten in klinischem Kontext zu beschleunigen, (iii) den Nutzen individueller Krebsgenomanalysen für Therapieentscheidungen zu bewerten und (iv) Klinische Studien für größere Patientengruppen vorzubereiten, die auf Grundlage einer Krebsgenomanalyse behandelt werden.


Projekt „MARRIAGE”

Mehrere verschiedene Prozesse sorgen in gesunden Zellen für eine effiziente Reparatur von Schäden oder Mutationen in der DNA. In Tumorzellen verschiedener Entitäten können jedoch auch Gene, deren Genprodukte an einem dieser Reparaturprozessen beteiligt sind, somatisch mutiert sein. Diese Zellen büßen dann die Fähigkeit zur effizienten DNA-Reparatur teilweise ein.

Betrifft ein solcher Verlust ein bestimmtes Reparatursystem, die homologe Rekombination, so sind die Zellen besonders empfindlich für eine bestimmte Gruppe von Medikamenten: Die Inhibitoren der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP). PARP-Inhibitoren verhindern, dass Krebszellen z.B. durch Chemotherapeutika erzeugte DNA-Schäden wieder reparieren können und werden bereits bei unterschiedlichen Krebserkrankungen eingesetzt. Eine solche Konstellation der erworbenen Empfindlichkeit gegenüber einer bestimmten Medikamentengruppe heißt synthetische Letalität. 

Allerdings sind nicht alle Gene oder Mutationen bekannt, die an der synthetischen Letalität gegenüber PARP-Inhibitoren beteiligt sind. Auch können neben Mutationen auch andere biologische Prozesse, z.B. Hypermethylierung des Promotors eines Gens, das an der homologen Rekombination beteiligt ist, zu deren Inaktivierung beitragen. Eine systematische Erfassung aller Ursachen des Funktionsverlusts der homologen Rekombination ist daher mit aktuellen technischen Verfahren inklusive Hochdurchsatz-Technologien nicht möglich. Andererseits können mit diesen vorhandenen Verfahren sehr wohl viele sogenannte Passenger-Mutationen erfasst werden, die in der Folge des Reparatur-Defekts entstehen. Wir haben einen integrierten genomischen Biomarker entwickelt, der mittels Mustererkennung den Abdruck dieses Reparaturdefekts auf das Genom von Tumorzellen erkennen kann und damit die Trennschärfe bei der Erkennung von DNA-Reparaturdefekten erhöht. In der Folge haben wir eine klinische Studie entworfen, in der Patienten, die mit diesem Biomarker positiv getestet wurden, mit einer Kombination aus einem PARP-Inhibitor und einem dazu synergistischen Medikament behandelt werden.

In Zukunft möchten wir zusätzlich zu der tiefen und breiten genomischen Charakterisierung der Proben der behandelten Patienten (i) den biologischen Prozesss der DNA-Reparatur mittels homologer Rekombination besser verstehen, (ii) die Trennschärfe unseres Biomarkers verbessern, (iii) die Wirksamkeit von Medikamenten mit synthetischer Letalität bei DNA-Reparaturdefekten besser vorhersagen, (iv) Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen diese Medikamente erforschen und im Patienten verhindern sowie (v) neue synergistische Therapien finden.​

Koordinatoren

Dr. Dr. Daniel Hübschmann und Prof. Dr. Stefan Fröhling
NCT Heidelberg

Dr. Claudia Ball und Prof. Dr. Hanno Glimm
NCT Dresden

Dr. Sebastian Wagner und PD Dr. med Thomas Kindler
UCT Frankfurt und UCT Mainz


Projekt „CAR2BRAIN”

Glioblastome sind besonders aggressive und in der Regel unheilbare Hirntumoren. In der CAR2BRAIN-Studie werden Patienten mit einem HER2-positiven Glioblastom behandelt, die einen Rückfall (Rezidiv) erlitten haben. Dabei werden von dem Forscherteam gentechnisch modifizierte Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) eingesetzt, die mittels eines chimären Antigenrezeptors (CAR) in der Lage sind, das HER2-Antigen spezifisch zu erkennen und so Glioblastomzellen selektiv zu attackieren. Da HER2 häufig von Glioblastomzellen gebildet wird, im gesunden Gehirngewebe aber nicht nachweisbar ist, stellt dieses Antigen ein gut geeignetes Angriffsziel für eine zelluläre Immuntherapie dar.

Die NK-Zellen werden dabei während der Rezidiv-Operation in den Rand der Operationshöhle injiziert und sollen dort verbleibende Tumorzellen direkt angreifen und zudem das patienteneigene Immunsystem gegen diese aktivieren. In der Expansionskohorte der Studie werden zusätzlich wiederholt CAR-NK-Zellen über ein Reservoir und einen Katheter in die Resektionshöhle verabreicht. Im Rahmen des DKTK „UPGRADE“ Projekts soll eine detaillierte Charakterisierung der durch die CAR-NK-Zell-Therapie ausgelösten Veränderungen der Immunarchitektur in Blut, Reservoirflüssigkeit und Tumorgewebe ermöglicht werden. Zudem soll die ausgelöste Immunantwort nach alleiniger CAR-NK Zelltherapie mit einer kombinierten Behandlung mit zusätzlicher Immuncheckpoint-Blockade verglichen werden.

Koordinatoren

Prof. Michael Burger
Goethe Universität Frankfurt

Prof. Dr. Winfried Wels
Georg-Speyer-Haus, Frankfurt

Prof. Dr. Michael Platten
Deutsches Krebsforschungszentrum


Projekt „MEMORI"

In this project, we aim to understand PET/CT-based imaging features and their molecular and clinical correlates pre/post therapy in gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. In the DKTK-funded MEMORI trial we evaluated PET-directed chemo- (CTX) or salvage radiochemotherapy (CRT) and assembled sequential high-quality tumor tissue at PET/CT imaging time points pre/post therapy. The fully recruited trial, met its primary endpoint of improved negative surgical margins (R0 rate) upon salvage intensified CRT not responding to standard neoadjuvant CTX determined by PET response 14 days after CTX initiation. Salvage CRT also led to a highly increased rate of pathologic complete remissions (pCR) suggesting high local activity of CRT. However, an important result from the trial was distant recurrence in a subgroup of patients despite high R0 resection and pCR rates. Thus, current standard-of care PET/CT or histological diagnostics do not identify high- risk patients with bad outcome and their distinguishing tumor features remain unknown.

We here aim to investigate molecular subtypes and tumor metabolism patterns in the MEMORI patient cohort. We will focus on understanding therapy-induced molecular dynamics. We will correlate these findings with PET-CT derived metabolic and anatomical imaging data using standard (SUVmax/mean) and advanced (radiomics) techniques leveraging the infrastructure provided by the Joint Imaging Platform (JIP) to perform an integrated analysis of clinical, molecular and imaging data. The available clinical and multimodal imaging data combined with available tumor tissue before, during and after neoadjuvant therapy are a unique opportunity to address fundamental questions of imaging and tissue- based features in tumor metabolism, heterogeneity and therapy response. 

Koordinatoren

Prof. Dr. Jens Sieveke
University Medicine Essen/ DKFZ

Prof. Dr. Wolfgang Weber
Klinikum rechts der Isar, TU Munich


Projekt „NEOLAP”

Bild-basierte Subtypisierung des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

Das pankreatische duktale Adenokarzinom (PDA) hat eine äußerst schlechte Prognose aufgrund eines häufig bereits bei Erstdiagnose fortgeschrittenen Tumorstadiums sowie einer Resistenz gegenüber gebräuchlichen Chemotherapien. Genom, Transkriptom und Proteom dieser Tumore zeichnen sich durch ein hohes Maß an Heterogenenität aus, welches sich in einer komplexen Gewebearchitektur mit unterschiedlichen molekularen Phänotypen widerspiegelt: dem klassischen Phänotyp mit einer etwas besseren Ansprechrate und dem besonders aggressiven quasi-mesenchymalen Phänotyp.

Derzeit existieren keine zuverlässigen Biomarker zur Differenzierung dieser Subtypen im klinischen Alltag. Ursächlich hierfür ist u.a. wiederum die starke Heterogenität, die eine repräsentative Probenentnahme und histopathologische sowie molekulare Aussage erschwert. Die medizinische Bildgebung liefert Informationen zum gesamten Tumorvolumen. Aktuelle Entwicklungen in dem Bereich Maschinelles Lernen (z.B. Radiomics) zeigen vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich einer nicht-invasiven Tumor Charakterisierung und Risiko Stratifizierung basierend auf medizinischen Bilddaten. Die translationale Entwicklung und Testung solcher prognostischen Modelle erfordert eine standardisierte Datenmatrix.

Die klinische Phase II NEOLAP Studie (NCT02125136) gehört zu den größten randomisierten prospektiven Studien deren Ziel es ist die intensivierte neoadjuvante Chemotherapie im Stadium des lokal fortgeschrittenen PDA zu evaluieren. Die im Rahmen der NEOLAP Studie prospektiv gesammelten Bilddatensätze, Tumorproben und klinische Informationen bieten eine einzigartige Gelegenheit zur Entwicklung und Testung oben genannter Bild-basierter Algorithmen.   

Koordinatoren

PD Dr. med. Rickmer Braren
School of Medicine/ TUM

Prof. Dr. Jens Sieveke
University Medicine Essen/ DKFZ

Dr. Jens Kleesiek
Deutsches Krebsforschungszentrum


Projekt „Next Gen LOGGIC”

Pädiatrische niedriggradige Gliome (pLGG), darunter pilozytische Astrozytome (PA), sind die häufigsten pädiatrischen Hirntumore. Während das Gesamtüberleben (OS) sehr gut ist, ist das Progressions-freie Überleben (PFS) insbesondere in subtotal resezierten Fällen ungünstig. Chemotherapie ist die aktuelle Standardbehandlung, die aber mit Therapie-assoziierten Folgeschäden verbunden ist. Darüber hinaus ist die Tumor-assoziierte Morbidität insbesondere in den Fällen hoch, die nicht komplett reseziert werden können und schlecht auf konservative Therapie ansprechen. Daher müssen trotz sehr gutem Gesamt-Überleben neue Therapie-Ansätze etabliert werden, um die Lebensqualität der Patienten mit dieser chronischen Erkrankung deutlich zu verbessern. Die Wissenschaftler des DKTK-Projektes "Next Gen LOGGIC" haben das Ziel, im Verbund mit der pLGG-Studie LOGGIC präklinische Daten zu generieren welche die Grundlage für klinische Studien der nächsten Generation bilden werden. Im Verbund der Standorte Berlin, Düsseldorf, Freiburg und Heidelberg werden die Signalwege, das Proteom und das Ansprechen auf neuartige niedermolekulare Substanzen in pLGG Modellen und primären Tumoren untersucht. Die Integration mit den molekularen und klinischen Daten aus LOGGIC Core und der laufenden klinischen Studie für pLGGs (LOGGIC Studie) sichert den translationalen Wert der präklinsichen Daten.

Koordinatoren

PD Dr. med. Till Milde
Deutsches Krebsforschungszentrum


Projekt „PRAGMATIC"

“Identification of a predictive multi-parametric signature for the efficacy of an anti-angiogenic therapy in metastatic colorectal cancer (mCRC) using supervised machine-learning techniques”

Anti-angiogene Substanzen sind Eckpfeiler in der medikamentösen Therapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mKRK). Trotz intensiver Bemühungen in den letzten Jahren fehlen weiterhin prädiktive Biomarker, die eine Wirksamkeit dieser Medikamente vorhersagen lassen. Komplexe Interaktionen zwischen den Tumorzellen und dem umgebenden Stroma erschwerten die Identifikation geeigneter Biomarker bisher. Moderne analytische Verfahren erlauben es zunehmend hunderte von Genen, Genexpressionsprofilen, Proteinen und Proteinmodifikationen in der Tumorzelle, im Stroma und im Blut gleichzeitig zu untersuchen. Durch IT gestütztes maschinelles Lernen und „Data mining“ gelingt es zudem die komplexen Interaktionen zwischen den einzelnen Profilen besser zu verstehen und zu interpretieren

Ziel des Projektes „PRAGMATIK“ ist die Identifikation einer molekularen Signatur bei Patienten mit mKRK, die ein Ansprechen auf eine anti-angiogene Therapie vorhersagen lässt. Hierfür werden Tumor- und Blutproben aus einer in der AIO durchgeführten klinischen Phase II Studie (RAMTAS, NCT03520946) analysiert, die den Einsatz eines monoklonalen Antikörpers gegen den Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF-R2) untersucht. Dieser Rezeptor spielt eine entscheidende Rolle bei der Neo-Angiogenese von Tumoren spielt und ist eine attraktive Zielstruktur moderne molekularer Medikamente.

Besonderer Fokus liegt auf der Analyse von somatischen Genmutationen, Genexpressionsprofilen sowie post-translationalen Proteinmodifikationen. Die komplexe Interaktion der einzelnen Signaturen sowie deren prädiktive Wertigkeit bezüglich der Wirksamkeit der anti-angiogenen Substanz wird anschließend mit Hilfe spezifischer IT gestützter Algorithmen exploriert und validiert.  


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