“DKTK Joint Funding” Programm

Das DKTK fördert interdisziplinäre Forschungsthemen an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und Klinik, sowie klinischen Studien von innovativen Therapie- und Diagnoseverfahren. Zur Förderung von standortübergreifenden Forschungsprojekten und klinischen Studien innerhalb des DKTK stehen Mittel aus dem sogenannten „Joint Funding Förderprogramm“, des DKTK, zur Verfügung. Eingereichte Projektanträge werden in einem zweistufigen Verfahren vom Review Komitee und dem Wissenschaftlichen Beirat des DKTK ausgewählt und bis zu drei Jahre gefördert. Seit 2012 sind im DKTK 20 Joint Funding Vorhaben gestartet.

Projekt “iVacALL”

iVavALL – Eine prospektive Phase I/II Studie zur Patienten-individualisierten Peptidvakzinierung auf Grundlage einer Ganz-Exom-Sequenzierung bei Kindern mit wiederauftretender Akuter Lymphoblastischer Leukämie.

In dieser klinischen DKTK-Studie wird die Wirksamkeit personalisierter therapeutischer Tumorimpfungen bei Kindern mit rückkehrender Leukämie untersucht. Dazu werden zunächst umfangreiche Erbgut-Analysen von Tumor- und Normalgewebe vorgenommen, um die krebstypischen Veränderungen eines Patienten zu identifizieren. Anschließend wird für jeden Patienten ein individuell angepasster Peptidcocktail aus den veränderten Proteinabschnitten unter Hochreinheitsbedingungen hergestellt. Das Ansprechen der Patienten auf die therapeutische Impfung mit dem personalisierten Peptidcocktail wird engmaschig kontrolliert. Darüber hinaus wird die Immunantwort der Patienten darauf untersucht, ob und wie Immunzellen die Proteinveränderungen der Krebszellen erkennen und bekämpfen können.

Koordinatoren

Projekt “Ga-PSMA-11 in high-risk prostate cancer”

Eine multizentrische Studie für die klinische Evaluation des neuen PET-Tracers Ga-68-PSMA-11 für die Diagnostik bei Prostatakrebspatienten mittels PET.

Im Rahmen der im DKTK konzipierten klinischen Studie Phase I/II wird die Diagnostik von Prostatakrebs durch Positronen Emissions-Tomographiemittels eines radioktiven „Tracers“, Ga-68-PSMA-11, untersucht. Dieser bindet spezifisch an das Molekül PSMA (Prostata-spezifisches Membran Antigen), das auf Prostatakrebszellen in großen Mengen vorkommt, so dass Tumore und deren Metastasen präzise markiert werden können. Der radioaktive „Tracer“ wird unter Hochreinheitsbedingungen in hierfür etablierten Prozessen an den beteiligten Standorten produziert und bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom eingesetzt. Befunde aus der Untersuchung von Gewebeproben der Prostatakrebspatienten werden mit der Diagnosestellung durch die PSMA-Bildgebung verglichen.

Koordinatoren

Prof. Dr. Frederik Giesel
Geschäftsführender Oberarzt
Universitätsklinikum Heidelberg

Projekt “NonCoMs in Cancer Genomes”

Bei genetischen Tumoranalysen konzentrierte man sich bislang auf Mutationen, die zu veränderten Proteinen führen. Sie gelten häufig als Auslöser für bösartige Tumoren. Das Projekt „Identifying and understanding non-coding mutations in cancer genomes“ geht jetzt einen wichtigen Schritt weiter und spürt Mutationen in Krebszellen auf, die nicht zu veränderten Proteinen führen, sondern in Regionen liegen, die die Aktivität wichtiger Krebsgene verändern. Geplant sind Untersuchungen speziell an Tumoren der Haut (Melanome) und des Gehirns (Glioblastome). Diese Mutationen in gemeinsamer Anstrengung erfassen und analysieren zu können ist eine neue Möglichkeit, den Ursachen der Krebserkrankung vertieft auf die Spur zu kommen.

Koordinatoren

Projekt “Molecular Stratification Program”

DKTK MASTER (DKTK “Molecularly Aided Stratification for Tumor ERadication”) - Entitäten-übergreifendes molekulares Stratifizierungsprogramm zur Bewertung individualisierter, Biologie-getriebener Therapien für junge Erwachsene mit fortgeschrittenen oder seltenen Krebserkrankungen.

In dieser Registerstudie wird ein standardisiertes DKTK-weites Krebsgenomsequenzierungsprogramm etabliert, um Gendefekte von Tumoren und damit potenzielle therapeutische Ziele für jeden Patienten umfassend zu bestimmen. Ein standardisierter Arbeitsprozess wurde bereits etabliert und klinisch relevante Ergebnisse werden Standort-übergreifend im Heidelberger Molekularen Tumorboard des NCT vorgestellt und bewertet. Ziel der interdisziplinären Studie ist es (i)mehr Krebspatienten in Deutschland eine umfassende Krebsgenomanalyse anbieten zu können, (ii) die Erfassung und Interpretation molekularer Daten in klinischem Kontext zu beschleunigen, (iii) den Nutzen individueller Krebsgenomanalysen für Therapieentscheidungen zu bewerten und (iv) Klinische Studien für größere Patientengruppen vorzubereiten, die auf Grundlage einer Krebsgenomanalyse behandelt werden.

Koordinatoren

Projekt “Overcoming therapy resistance in pancreatic cancers”

Entwicklung von Kombinationstherapien zur Behandlung von Subtypen des Pankreaskarzinoms mit primärer oder sekundärer Therapieresistenz.

DKTK Wissenschaftler untersuchen in diesem Projekt die bisher nur unzureichend verstandenen Mechanismen der primären und sekundären Resistenz von Tumoren der Bauspeicheldrüse (Pankreaskarzinom) gegen etablierte Therapien. Weiterhin verfolgen sie verschiedene Strategien, um diese Resistenzen zu durchbrechen: Sie blockieren sie Resistenzmechanismen mittels neuer Inhibitoren oder kombinieren neue Therapeutika mit verschiedenen Wirkmechanismen. Anhand von molekularen Markern können die Forscher dabei zwischen unterschiedlichen molekularen Subtypen des Pankreaskarzinoms unterscheiden. Ziel der klinischen Studie ist es neue Kombinationstherapien für die identifizierten Subtypen zu entwickeln, um Resistenzen, die bei Monotherapien entstehen können zu überwinden.

Koordinatoren

Prof. Dr. Ulrich Keilholz
Charité Berlin

Projekt “Elucidating the basis of primary resistance to first-line combined anti-EGFR /chemotherapy and establishment of a tumor repository for analysis of secondary resistance in metastatic colorectal cancer"

Aufklärung der Resistenz gegenüber einer anti-EGFR/Chemotherapie in metastasiertem Darmkrebs.

Antikörper werden bereits als effektive Wirkstoffe gegen Darmkrebs eingesetzt, auch in Kombination mit gängigen Standardtherapien wie der Chemotherapie. Trotzdem treten auch bei solchen Kombinationstherapien Primär- und Sekundärresistenzen auf.

Die multizentrische Studie untersucht die molekularen Ursachen von Resistenzen bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die im Rahmen der klinischen Studie FIRE-1 eine Chemotherapie erhielten. Die Forscher korrelieren Genom- und Genaktivitätsmuster mit den klinischen Verläufen der einzelnen Patienten, um genetische Veränderungen, die im Therapieverlauf auftreten zu identifizieren. Darüber hinaus wird die Immunantwort erfasst, d.h. ob bestimmte Immunzellen im Laufe der Therapie zu den Krebszellen gelockt werden.

Ein zweiter wichtiger Ansatz des Projektes stammt aus der prospektiven klinischen DKTK-Studie (REVEAL). Die Wissenschaftler vergleichen die genetischen Tumorprofile bei Rückfällen mit denen vor der Behandlung, um die genetischen Veränderungen aufzuspüren, die für das Wiederauftreten verantwortlich sein könnten. Dafür werden Tumorproben und Flüssigbiopsien der Patienten umfassend molekularpathologisch charakterisiert. Ziel des Projektes ist es, die genetischen und immunologischen Analysen in der Routinediagnostik von Darmkrebs zu etablieren, um Patienten personalisierte Therapien zur Verfügung stellen zu können.

Koordinatoren

Projekt “Novel risk adapted prevention strategies among people with higher risk profiles for colorectal cancer (RaPS)”

RaPS - Risiko-adaptierte Präventions-Strategien für Darmkrebs.

Das Risiko an Darmkrebs zu erkranken ist bei Menschen zwischen 40 und 60 Jahren doppelt bis vierfach so hoch, wie bei unter Vierzigjährigen. Die DKTK-Studie zu risiko-adaptierten Präventions-Strategien für Darmkrebs untersucht in zwei Schritten, wie häufig Darmkrebs in dieser Altersgruppe auftritt, wenn bereits andere Familienmitglieder an Darmkrebs erkrankt sind.

Im ersten Teil werden Fragebögen von 120.000 Teilnehmern aus drei Einzugsgebieten (München, Stuttgart/Tübingen und Dresden) ausgewertet. Personen mit einer familiären Anamnese werden anschließend zur individuellen Beratung bezüglich der bestmöglichen Darmkrebsvorsorge in die teilnehmenden Zentren eingeladen. Stuhl- und Blutproben der Studienteilnehmer werden in einer zentralen Biobank asserviert und zur Analyse möglicher Risiko- und Früherkennungsmarker verwendet. Diese Daten dienen dazu, neue Risiko-adaptierte Präventionsstrategien für Hochrisikogruppen mit familiärem Darmkrebs zu entwickeln und sie einer Kosten-Wirksamkeits-Analyse zu unterziehen.

Ziel ist es, bestimmte Risikogruppen zu identifizieren, um effektive Präventionsmaßnahmen zu entwickeln, mit denen sich altersbedingten Darmkrebserkrankungen verhindern lassen.

Koordinator

DKTK PARADIGM

Vorhersage eines abskopalen Effektes beim Melanom nach Strahlentherapie in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibition durch umfassende Genomanalysen.

Das Projekt untersucht den abskopalen Effekt, d.h. das Therapieansprechen von Tumorläsionen außerhalb des bestrahlten Gewebes bei einer Radiotherapie. Bei Melanompatienten nach kombinierter Strahlen- und Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie werden durch umfassende molekulare Untersuchungen und Immunanalysen von Tumor- und Blutproben die Mechanismen aufgeklärt, die zu dem abskopalen Effekt führen. Weiterhin sollen Biomarker identifiziert werden, die mit einem besseren Therapieerfolg der Kombinationstherapie korrelieren. Im Rahmen des Projektes soll anhand einer multizentrischen klinischen Studie (IRINA) das Konzept zum abskopalen Effekt sowie der Nutzen der Biomarker für die Kombinationstherapie validiert werden.

Koordinatorinnen und Koordinatoren

Projekt „Translation of molecular based treatment approaches in ALL“

Patienten, die Rückfälle bei einer Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) erleiden, haben eine schlechte Prognose. Das Projekt “Translation of molecular based treatment approaches in ALL” gleichen die Ergebnisse von Wirkstoffscreenings in patientenspezifischen in vitro und in vivo Modellen mit molekularen Leukämiesignaturen ab. Hierdurch sollen Genotyp spezifische Kombinationstherapien präklinisch identifiziert und validiert werden. Dies soll jetzt in klinischen Studien umgesetzt werden, in denen Patienten basierend auf krebsbedingten genetischen Veränderungen mit erprobten wirksamen Kombinationstherapien behandelt werden.

Koordinatorinnen und Koordinatoren

Prof. Dr. Hubert Serve
Medizinische Klinik II, Frankfurt

Projekt „AMPLIFY-NEOVAC“

In der Studie untersuchen DKTK Wissenschaftler eine neue Immuntherapie bei malignen Gliomen, einer besonders aggressiven Form von Hirntumoren. Eine im DKTK entwickelte therapeutische Krebsimpfung wird hier durch Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor verstärkt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren re-aktivieren das Immunsystem der Patienten gegen den Krebs und wurden bereits erfolgreich bei anderen Tumorarten eingesetzt.  In dieser Studie wird die Immuntherapie neoadjuvant vor einer geplanten Resektion eingesetzt. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit der neuen Kombinationstherapie zu prüfen und anhand detaillierter molekularer und zellulärer Analysen der intratumoralen Immunantworten nach erfolgte Behandlung Mechanismen des Therapieansprechens und der Therapieresistenz zu klären.

Koordinatoren

Prof. Dr. Wolfgang Wick

Neurologische Klinik & Nationales Centrum für Tumorerkrankungen

CCP-Lenkungsausschuss

Projekt „ImmuNeoMASTER“

Die Immuntherapie hat sich durch den Einsatz von sog. „Immuncheckpoint-Inhibitoren“ als eine wirksame Therapieoption bei einer Vielzahl bösartiger Erkrankungen mit schlechten Prognose erwiesen.  Molekulare Untersuchungen scheinen für die Immuntherapie zunehmend wichtig zu werden. Zum einen konnte für einige Tumorarten gezeigt werden, dass Tumoren mit einer besonders hohen Anzahl an Mutationen besser auf die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen, da diese als Fremdantigene (Neoantigene) erkannt werden. Zum anderen scheinen manche genetische Veränderungen mit einer besonderen schlechten Wirksamkeit für Immuntherapien assoziiert zu sein. Das Projekt ImmuNEO Master baut auf die Mutationsprofile und Genaktivitätsmuster in Tumoren von Patienten des DKTK MASTER Programms auf und nutzt diese als Grundlage für die Charakterisierung des Neoantigen-Repertoires. Weiterhin werden Neoantigen-spezifische Immunantworten und die Tumor-Immunumgebung charakterisiert.

Ziel des Forschungsvorhabens ist es, Biomarker zu identifizieren, die einen Behandlungserfolg durch Immuncheckpoint-Inhibitoren vorhersagen können und Zielstrukturen zu charakterisieren, die eine effektive Tumorabstoßung vermitteln können. Darüberhinaus werden Zusammenhänge zwischen entscheidenden molekularen und immun-assoziierten Faktoren der Tumorentstehung untersucht. Die Ergebnisse sollen für die Entwicklung neuartiger gezielter Immuntherapien und Kombinationstherapien genutzt werden.

Koordinatorinnen und Koordinatoren

Prof. Dr. Stefan Fröhling

Molecular and Cellular Oncology, NCT

 

 

Projekt „UniCAR NK cells“

Ziel des DKTK-Projektes ist die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur adoptiven Krebs-Immuntherapie mit genmodifizierten Abwehrzellen, die Tumorzellen spezifisch erkennen. T-Zellen, die sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CAR) mit Tumorspezifität tragen, haben sich bei Neoplasien hämatologischen Ursprungs bereits als hoch effektiv erwiesen. Die Herstellung solcher T-Zellen in klinischer Qualität ist jedoch sehr komplex, zeitaufwendig und teuer: Patienten-eigene T-Zellen müssen zunächst isoliert und im Labor durch Genmodifikation mit einem CAR-Vektor so verändert werden, dass sie einen bestimmten Tumor erkennen und zerstören können, bevor sie wieder in den Patienten übertragen werden.

Im Projekt „UniCAR NK cells“ führen die beteiligten Wissenschaftler des DKTK unterschiedliche Technologien der Standorte zusammen, um einen Ansatz zur Zelltherapie für die Klinik zu entwickeln, der einen breiteren Einsatz erlaubt:  kontinuierlich expandierbare natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die im Gegensatz zu T-Zellen ohne schwerwiegende Nebenwirkungen als allogene Zellen einsetzbar sind, werden mittels Genmodifikation mit einem universellen chimären Antigenrezeptor (UniCAR) versehen. Dieser erkennt eine Peptidsequenz, die auf normalen Gewebszellen nicht vorhanden ist. Tumorspezifität wird dann durch Kombination der UniCAR NK-Zellen mit speziellen Adaptorproteinen ('Target Modules') erreicht, die eine tumorspezifische Zellbindungdomäne und die durch den UniCAR erkannte Peptidsequenz enthalten. Während UniCAR NK-Zellen in Abwesenheit eines Adaptorproteins inaktiv bleiben, führt die Bindung an Krebszellen über ein 'Target Module' zu CAR-Aktivierung und Tumorzell-Lyse. Ziel ist es, diesen Ansatz als Standardtechnik zur Herstellung vorgefertigter Immunzellen zu entwickeln, die mit unterschiedlichen rekombinanten Adaptorproteinen kombiniert werden können und so ohne aufwendige Verfahren als schnell und sicher einsetzbare Zelltherapie für eine größere Patientengruppe zur Verfügung stehen.

Koordinatoren