“DKTK Joint Funding” Programm

Das DKTK fördert interdisziplinäre Forschungsthemen an der Schnittstelle zwischen Grundlagenforschung und Klinik, sowie klinischen Studien von innovativen Therapie- und Diagnoseverfahren. Zur Förderung von standortübergreifenden Forschungsprojekten und klinischen Studien innerhalb des DKTK stehen Mittel aus dem sogenannten „Joint Funding Förderprogramm“, des DKTK, zur Verfügung. Eingereichte Projektanträge werden in einem zweistufigen Verfahren unter Beteiligung des internationalen wissenschaftlichen Beirates des DKTK ausgewählt und bis zu drei Jahre gefördert. Seit 2012 sind im DKTK 20 Joint Funding Vorhaben gestartet.

Laufende Projekte

Projekt „JIP – Joint Imaging Platform"

Verteilte IT-Infrastruktur für multizentrische Kohortenanalyse in der Bildgebung

Das Ziel der Joint Imaging Platform ist die Einführung einer technischen Infrastruktur, die moderne und verteilte Forschung in der Bildgebung innerhalb des DKTK ermöglichen soll. Der Hauptfokus liegt auf der Verwendung und Evaluation moderner Machine Learning Methoden für onkologische (medizinische) Forschungsprojekte. Wie auch bei CCP-IT und RadPlanBio handelt es sich bei der JIP um eine strategische Initiative im DKTK. Die gemeinsame Infrastruktur wird die Zusammenarbeit zwischen den teilnehmenden Kliniken verstärken und multizentrische Studien ermöglichen.

Bildgebende Verfahren in der Radiologie und Nuklearmedizin spielen in der Krebsforschung eine immer wichtigere Rolle, sowohl zur Diagnose als auch zum Behandlungsmonitoring von onkologischen Erkrankungen. Dieser Bereich entwickelt sich stetig und rasant weiter. Die enormen Fortschritte in der künstlichen Intelligenz führen auch zu einer beachtlichen Entwicklung in der radiologischen Forschung. Die automatische Analyse von Bilddaten, wie z.B. Tumorcharakterisierung mittels Radiomics, ermöglicht die Extraktion von unterschiedlichsten, hochkomplexen Informationen. Diese Informationen können dann mit klinischen Daten in Bezug gesetzt werden, um neue Erkenntnisse über Krankheiten zu gewinnen oder auch die individuelle Behandlungssituation (Precision Medicine) einzuschätzen.

Die JIP erfüllt hierbei die höchsten Datenschutzanforderungen. Der Fokus liegt auf dem Teilen von Verarbeitungsmethoden (Algorithmen) anstatt dem Austausch von personenbezogenen Daten. Die lokalen Bilddaten werden durch ein hochmodernes Verschlüsselungssystem geschützt und  verlassen zu keinem Zeitpunkt die klinische IT-Infrastruktur der einzelnen Standorte. Wenn im Rahmen von multizentrischen Studien ein Datenaustausch nötig ist, kann dies – unter Zustimmung der Betroffenen – in pseudonymisierter Form erfolgen.

Mehr Informationen können auf der Website der "Joint Imaging Platform" abgerufen werden.

Koordinatoren

Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Heinz-Peter Schlemmer ​

Deutsches Krebsforschungszentrum

PD Dr. Klaus H. Maier-Hein

Deutsches Krebsforschungszentrum

Dr. med. Dr. rer. nat. Dipl.-Bioinf.​ Jens Kleesiek

Deutsches Krebsforschungszentrum

Projekt „CHOICE”

Mutierte Blutstammzellen sind auch bei gesunden älteren Patienten nachweisbar, ohne dass eine hämatologische Erkrankung vorliegen muss. Diese sogenannte „klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential“ (CHIP) gilt jedoch als Risikofaktor für hämatologische Erkrankungen mit gestörter Stammzellfunktion, darunter die myelodysplastischen Syndrome (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML). In diesem Projekt untersuchen DKTK Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler den Einfluss der osteo-hämatopoetischen Nische bei der Entwicklung von CHIP in älteren Patienten. Ziel der interdisziplinären Studie ist es, umfassend alle Komponenten der Stammzellnischen bei blutgesunden älteren Menschen und Patienten mit MDS/AML zu charakterisieren. Dafür steht eine umfangreiche Sammlung von Bioproben aus der BoHemE Studie (Bone and Hematology in the Elderly) zur Verfügung. Mit Hilfe von modernen Hochdurchsatz-Technologien können so molekulare und zelluläre Veränderungen im hämatologischen Kompartment und der Knochenmark-Mikroumgebung bei CHIP Patienten aufgespürt werden. Die Forscher suchen dabei nach Mechanismen, welche die klonale Hämatopoese und maligne Transformation der mutierten Blutstammzellen regulieren. Dabei soll auch der Zusammenhang zwischen der Knochengesundheit und einer gestörten Blutbildung genauer analysiert werden. Geplant sind weiterhin funktionelle Untersuchungen anhand von Patienten-abgeleiteten Xenograft-Modellen und 3D-Zellkulturmodellen der Knochenmarknische. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten in Zukunft dabei helfen, das Risiko für die Entwicklung einer altersbedingten Leukämie bei CHIP-Patienten besser einschätzen zu können und gegebenenfalls vorzubeugen.

Koordinatoren

DKTK Surgery

Präzisionmedizin in der onkologischen Chirurgie: Identifizierung prädiktiver Biomarker für eine individualisierte chirurgische Behandlung gastrointestinaler Tumore.

Bei der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren, insbesondere beim Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs (CRC und PDAC) stellen Lokalrezidive sowie Fernmetastasen eine große klinische Herausforderung dar. Die Forschung konzentriert sich bislang in erster Linie darauf, molekulare Biomarker zu finden, anhand derer eine individuell auf den Patienten abgestimmte Behandlung im Sinne der Präzisionsonkologie eingeleitet werden kann. Fast immer handelt es sich hierbei jedoch um eine systemische Behandlung, während lokalisierte Therapieformen wie Chirurgie oder Strahlentherapie noch weniger individualisiert sind. Dabei ist die chirurgische Resektion - im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzepts - das zentrale Element der Behandlung von gastrointestinalen Tumoren. Es ist bekannt, dass lokal streuende Tumoren durch radikalere Operationen oft kurativ entfernt werden können, während Tumoren die zu Fernmetastasen neigen besser durch eine schonendere Operation in Kombination mit frühzeitiger systemischer Therapie behandelt werden. Dennoch ist die Technik der chirurgischen Resektion weitgehend patientenunabhängig.

Das Ziel dieses DKTK-weiten Forschungsvorhabens ist es, die personalisierte Onkologie auch in der Chirurgie einzuführen. Dazu müssen molekulare Biomarker identifiziert werden, die frühzeitig das Rezidivverhalten von GI-Tumoren vorhersagen, so dass dieses Wissen in die chirurgische Entscheidung einfließen kann. Trotz des enormen klinischen Potentials ist das Gebiet kaum erforscht. Um diese gewaltige Aufgabe anzugehen, haben sich alle chirurgischen Abteilungen der DKTK-Partnerkliniken sowie ausgewählte nicht-chirurgische Gruppen mit einzigartiger Expertise und Jahresfallzahlen zusammengeschlossen. Parallele transkriptomische, proteomische und immunopeptidomische Analysen von einer großen Kohorte chirurgischer Patienten sowie ein detailliertes Follow-Up der Patienten erlauben es, eine umfassende Datenbank aufzubauen. In spezifischen wissenschaftlichen Projekten wird die Initiative „DKTK Surgery“ molekulare Biomarker in primären Tumoren sowie zirkulierenden Tumorzellen identifizieren und validieren, die es dem Arzt ermöglichen, das zukünftige Rezidiv-Muster (lokal vs. fern) im CRC und PDAC vorherzusagen und damit auf den Patienten maßgeschneiderte chirurgische Behandlungen für zwei der häufigsten und tödlichsten soliden Krebserkrankungen anzuwenden.

Koordinatoren

Projekt „Translation of molecular based treatment approaches in ALL“

Patienten, die Rückfälle bei einer Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) erleiden, haben eine schlechte Prognose. Das Projekt “Translation of molecular based treatment approaches in ALL” gleicht die Ergebnisse von Wirkstoffscreenings in patientenspezifischen in vitro und in vivo Modellen mit molekularen Leukämiesignaturen ab. Hierdurch sollen Genotyp spezifische Kombinationstherapien präklinisch identifiziert und validiert werden. Dies soll jetzt in klinischen Studien umgesetzt werden, in denen Patienten basierend auf krebsbedingten genetischen Veränderungen mit erprobten wirksamen Kombinationstherapien behandelt werden.

Koordinatorinnen und Koordinatoren

Prof. Dr. Hubert Serve
Medizinische Klinik II, Frankfurt

Projekt „AMPLIFY-NEOVAC“

In der Studie untersuchen DKTK Wissenschaftler eine neue Immuntherapie bei malignen Gliomen, einer besonders aggressiven Form von Hirntumoren. Eine im DKTK entwickelte therapeutische Krebsimpfung wird hier durch Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor verstärkt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren re-aktivieren das Immunsystem der Patienten gegen den Krebs und wurden bereits erfolgreich bei anderen Tumorarten eingesetzt.  In dieser Studie wird die Immuntherapie neoadjuvant vor einer geplanten Resektion eingesetzt. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit der neuen Kombinationstherapie zu prüfen und anhand detaillierter molekularer und zellulärer Analysen der intratumoralen Immunantworten nach erfolgte Behandlung Mechanismen des Therapieansprechens und der Therapieresistenz zu klären.

Koordinatoren

Prof. Dr. Wolfgang Wick

Neurologische Klinik & Nationales Centrum für Tumorerkrankungen

CCP-Lenkungsausschuss

Projekt „ImmuNeoMASTER“

Die Immuntherapie hat sich durch den Einsatz von sog. „Immuncheckpoint-Inhibitoren“ als eine wirksame Therapieoption bei einer Vielzahl bösartiger Erkrankungen mit schlechten Prognose erwiesen.  Molekulare Untersuchungen scheinen für die Immuntherapie zunehmend wichtig zu werden. Zum einen konnte für einige Tumorarten gezeigt werden, dass Tumoren mit einer besonders hohen Anzahl an Mutationen besser auf die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen, da diese als Fremdantigene (Neoantigene) erkannt werden. Zum anderen scheinen manche genetische Veränderungen mit einer besonderen schlechten Wirksamkeit für Immuntherapien assoziiert zu sein. Das Projekt ImmuNEO Master baut auf die Mutationsprofile und Genaktivitätsmuster in Tumoren von Patienten des DKTK MASTER Programms auf und nutzt diese als Grundlage für die Charakterisierung des Neoantigen-Repertoires. Weiterhin werden Neoantigen-spezifische Immunantworten und die Tumor-Immunumgebung charakterisiert.

Ziel des Forschungsvorhabens ist es, Biomarker zu identifizieren, die einen Behandlungserfolg durch Immuncheckpoint-Inhibitoren vorhersagen können und Zielstrukturen zu charakterisieren, die eine effektive Tumorabstoßung vermitteln können. Darüberhinaus werden Zusammenhänge zwischen entscheidenden molekularen und immun-assoziierten Faktoren der Tumorentstehung untersucht. Die Ergebnisse sollen für die Entwicklung neuartiger gezielter Immuntherapien und Kombinationstherapien genutzt werden.

Koordinatorinnen und Koordinatoren

Prof. Dr. Stefan Fröhling

Molecular and Cellular Oncology, NCT

 

 

Projekt „UniCAR NK cells“

Ziel des DKTK-Projektes ist die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur adoptiven Krebs-Immuntherapie mit genmodifizierten Abwehrzellen, die Tumorzellen spezifisch erkennen. T-Zellen, die sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CAR) mit Tumorspezifität tragen, haben sich bei Neoplasien hämatologischen Ursprungs bereits als hoch effektiv erwiesen. Die Herstellung solcher T-Zellen in klinischer Qualität ist jedoch sehr komplex, zeitaufwendig und teuer: Patienten-eigene T-Zellen müssen zunächst isoliert und im Labor durch Genmodifikation mit einem CAR-Vektor so verändert werden, dass sie einen bestimmten Tumor erkennen und zerstören können, bevor sie wieder in den Patienten übertragen werden.

Im Projekt „UniCAR NK cells“ führen die beteiligten Wissenschaftler des DKTK unterschiedliche Technologien der Standorte zusammen, um einen Ansatz zur Zelltherapie für die Klinik zu entwickeln, der einen breiteren Einsatz erlaubt:  kontinuierlich expandierbare natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die im Gegensatz zu T-Zellen ohne schwerwiegende Nebenwirkungen als allogene Zellen einsetzbar sind, werden mittels Genmodifikation mit einem universellen chimären Antigenrezeptor (UniCAR) versehen. Dieser erkennt eine Peptidsequenz, die auf normalen Gewebszellen nicht vorhanden ist. Tumorspezifität wird dann durch Kombination der UniCAR NK-Zellen mit speziellen Adaptorproteinen ('Target Modules') erreicht, die eine tumorspezifische Zellbindungdomäne und die durch den UniCAR erkannte Peptidsequenz enthalten. Während UniCAR NK-Zellen in Abwesenheit eines Adaptorproteins inaktiv bleiben, führt die Bindung an Krebszellen über ein 'Target Module' zu CAR-Aktivierung und Tumorzell-Lyse. Ziel ist es, diesen Ansatz als Standardtechnik zur Herstellung vorgefertigter Immunzellen zu entwickeln, die mit unterschiedlichen rekombinanten Adaptorproteinen kombiniert werden können und so ohne aufwendige Verfahren als schnell und sicher einsetzbare Zelltherapie für eine größere Patientengruppe zur Verfügung stehen.

Koordinatoren

Projekt „Targeting Myc“

Viele Krebserkrankungen bei Erwachsenen und Kindern gehen auf Defekte des Genregulators Myc und verwandter Proteine zurück.  Myc Proteine sind damit vielversprechende Zielstrukturen für eine Krebstherapie, jedoch gibt es bisher keine Myc-Inhibitoren, die Erfolge bei der Behandlung von Krebserkrankungen zeigen. Das DKTK Team des Projektes „Targeting Myc“ sucht nach neuen effektiven Wirkstoffen zur Behandlung Myc-getriebener Krebserkrankungen. Im ersten Schritt werden Wirkstoffe systematisch in Wirksamkeitsstudien untersucht, die Myc regulierte Gene inaktivieren oder das Protein selbst blockieren oder zerstören. Hierfür setzen die Forscher prä-klinische Modelle ein, die im DKTK für zahlreiche Myc-getriebene Tumorerkrankungen verfügbar sind. Parallel wird eine neue Generation von Anti-Myc Wirkstoffen entwickelt. Ziel ist es, effektive Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen zu identifizieren, die anschließend in klinischen Studien untersucht werden sollen.

Koordinatorinnen und Koordinatoren

Projekt “iVacALL”

iVavALL – Eine prospektive Phase I/II Studie zur Patienten-individualisierten Peptidvakzinierung auf Grundlage einer Ganz-Exom-Sequenzierung bei Kindern mit wiederauftretender Akuter Lymphoblastischer Leukämie.

In dieser klinischen DKTK-Studie wird die Wirksamkeit personalisierter therapeutischer Tumorimpfungen bei Kindern mit rückkehrender Leukämie untersucht. Dazu werden zunächst umfangreiche Erbgut-Analysen von Tumor- und Normalgewebe vorgenommen, um die krebstypischen Veränderungen eines Patienten zu identifizieren. Anschließend wird für jeden Patienten ein individuell angepasster Peptidcocktail aus den veränderten Proteinabschnitten unter Hochreinheitsbedingungen hergestellt. Das Ansprechen der Patienten auf die therapeutische Impfung mit dem personalisierten Peptidcocktail wird engmaschig kontrolliert. Darüber hinaus wird die Immunantwort der Patienten darauf untersucht, ob und wie Immunzellen die Proteinveränderungen der Krebszellen erkennen und bekämpfen können.

Koordinatoren

Projekt “Ga-PSMA-11 in high-risk prostate cancer”

Eine multizentrische Studie für die klinische Evaluation des neuen PET-Tracers Ga-68-PSMA-11 für die Diagnostik bei Prostatakrebspatienten mittels PET.

Im Rahmen der im DKTK konzipierten klinischen Studie Phase I/II wird die Diagnostik von Prostatakrebs durch Positronen Emissions-Tomographiemittels eines radioktiven „Tracers“, Ga-68-PSMA-11, untersucht. Dieser bindet spezifisch an das Molekül PSMA (Prostata-spezifisches Membran Antigen), das auf Prostatakrebszellen in großen Mengen vorkommt, so dass Tumore und deren Metastasen präzise markiert werden können. Der radioaktive „Tracer“ wird unter Hochreinheitsbedingungen in hierfür etablierten Prozessen an den beteiligten Standorten produziert und bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom eingesetzt. Befunde aus der Untersuchung von Gewebeproben der Prostatakrebspatienten werden mit der Diagnosestellung durch die PSMA-Bildgebung verglichen.

Koordinatoren

Prof. Dr. Frederik Giesel
Geschäftsführender Oberarzt
Universitätsklinikum Heidelberg

Projekt “NonCoMs in Cancer Genomes”

Bei genetischen Tumoranalysen konzentrierte man sich bislang auf Mutationen, die zu veränderten Proteinen führen. Sie gelten häufig als Auslöser für bösartige Tumoren. Das Projekt „Identifying and understanding non-coding mutations in cancer genomes“ geht jetzt einen wichtigen Schritt weiter und spürt Mutationen in Krebszellen auf, die nicht zu veränderten Proteinen führen, sondern in Regionen liegen, die die Aktivität wichtiger Krebsgene verändern. Geplant sind Untersuchungen speziell an Tumoren der Haut (Melanome) und des Gehirns (Glioblastome). Diese Mutationen in gemeinsamer Anstrengung erfassen und analysieren zu können ist eine neue Möglichkeit, den Ursachen der Krebserkrankung vertieft auf die Spur zu kommen.

Koordinatoren

Projekt “Molecular Stratification Program”

DKTK MASTER (DKTK “Molecularly Aided Stratification for Tumor ERadication”) - Entitäten-übergreifendes molekulares Stratifizierungsprogramm zur Bewertung individualisierter, Biologie-getriebener Therapien für junge Erwachsene mit fortgeschrittenen oder seltenen Krebserkrankungen.

In dieser Registerstudie wird ein standardisiertes DKTK-weites Krebsgenomsequenzierungsprogramm etabliert, um Gendefekte von Tumoren und damit potenzielle therapeutische Ziele für jeden Patienten umfassend zu bestimmen. Ein standardisierter Arbeitsprozess wurde bereits etabliert und klinisch relevante Ergebnisse werden Standort-übergreifend im Heidelberger Molekularen Tumorboard des NCT vorgestellt und bewertet. Ziel der interdisziplinären Studie ist es (i)mehr Krebspatienten in Deutschland eine umfassende Krebsgenomanalyse anbieten zu können, (ii) die Erfassung und Interpretation molekularer Daten in klinischem Kontext zu beschleunigen, (iii) den Nutzen individueller Krebsgenomanalysen für Therapieentscheidungen zu bewerten und (iv) Klinische Studien für größere Patientengruppen vorzubereiten, die auf Grundlage einer Krebsgenomanalyse behandelt werden.

Koordinatoren

Projekt “Overcoming therapy resistance in pancreatic cancers”

Entwicklung von Kombinationstherapien zur Behandlung von Subtypen des Pankreaskarzinoms mit primärer oder sekundärer Therapieresistenz.

DKTK Wissenschaftler untersuchen in diesem Projekt die bisher nur unzureichend verstandenen Mechanismen der primären und sekundären Resistenz von Tumoren der Bauspeicheldrüse (Pankreaskarzinom) gegen etablierte Therapien. Weiterhin verfolgen sie verschiedene Strategien, um diese Resistenzen zu durchbrechen: Sie blockieren sie Resistenzmechanismen mittels neuer Inhibitoren oder kombinieren neue Therapeutika mit verschiedenen Wirkmechanismen. Anhand von molekularen Markern können die Forscher dabei zwischen unterschiedlichen molekularen Subtypen des Pankreaskarzinoms unterscheiden. Ziel der klinischen Studie ist es neue Kombinationstherapien für die identifizierten Subtypen zu entwickeln, um Resistenzen, die bei Monotherapien entstehen können zu überwinden.

Koordinatoren

Prof. Dr. Ulrich Keilholz
Charité Berlin