Forschungsprogramm "Zielgerichtete Therapien"

(Molecularly Targeted Therapy, MTT)

Je besser Wissenschaftler die molekularen Grundlagen von Tumorerkrankungen verstehen, umso erfolgreicher ist die Suche nach geeigneten Zielmolekülen für neue Therapieansätze. Im DKTK Programm Zielgerichtete Therapien werden solche Ansatzpunkte für Krebsmedikamente gesucht und molekulare Biomarker identifiziert. Anhand dieser Biomarker können Ärzte die Wirkungsweise und die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzbildung im Patienten vorhersagen. Die Forschung des MTT Programmes liefert die erforderlichen Datenpakete, um neue Therapieansätze des DKTK so rasch wie möglich in die klinische Anwendung zu bringen.

© iStockphoto.com / everythingpossible

© iStockphoto.com / everythingpossible

Bevor eine neue Behandlungsstrategie in die klinische Prüfung am Patienten kommt, muss diese in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit umfänglich beleuchtet werden. Dieses Wissen wird nicht durch die Grundlagenforschung bereitgestellt, sondern gezielt in sogenannten prä-klinischen Studien erarbeitet. In Modellen, die im Menschen auftretende Tumorerkrankungen möglichst genau nachbilden, werden dafür Untersuchungen zur Dosierung, Verabreichungsart und zu möglichen Nebenwirkungen durchgeführt. Eine wichtige Rolle spielen dabei sogenannten Biomarker, anhand derer Ärzte einschätzen können, welche Patienten von einem neuen Medikament oder einer neuen Therapie besonders profitieren oder welche Patienten ein höhere Risiko für Nebenwirkungen haben.

Wichtige Informationen erhalten Ärzte außerdem durch Beobachtungen am Patienten, die im Rahmen klinischer Prüfungen von sogenannte „Präzisionsmedikamenten“ gewonnen werden. Diese Ergebnisse fließen ebenfalls in die verbesserte Planung der klinischen Anwendung eines neuen Behandlungsansatzes ein. Diese beiden Wege, vom Modell zum Patienten (forward translation) und vom Patienten zurück zu verbesserten Modellen (reverse translation) werden durch das Programm MTT abgedeckt.

Innerhalb des DKTK konzentriert sich das Programm MTT auf die Bereiche der Validierung und Anwendung und greift hierfür Konzepte und Modelle aus anderen DKTK Programmen auf, wie z.B. dem Programm für Molekulare Mechanismen der Krebsentstehung oder dem Programm Molekulare Diagnostik, Früherkennung und Biomarkerentwicklung. Das Programm MTT bindet dabei international führende Studiengruppen sowie ein Portfolio stratifizierter klinischen Studien in die Arbeit des DKTK ein und integriert die Forschungsprogramme der Präzisionsonkologie. Ein Beispiel ist die Plattform INFORM („INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood and Adolescents“), die mit Unterstützung des DKTK entwickelt wurde. Das Prinzip der INFORM-Registerstudie ist es, bei Kindern und Jugendlichen mit zurückgekehrter oder fortschreitender Krebserkrankung, für die kein etabliertes Behandlungskonzept mehr zur Verfügung steht, eine Routinebiopsie durchzuführen und das dabei gewonnene Tumormaterial mit modernsten molekulargenetischen Methoden so genau wie heute möglich zu charakterisieren. Eine weitere Plattform, die mit den Aktivitäten des MTT Programms verknüpft ist, ist die Registerstudie DKTK MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication). Ziel des DKTK MASTER Registers ist, auf Basis umfassender Genanalysen von Tumorproben individueller Patienten Ansatzpunkte für molekular zielgerichtete Behandlungen zu identifizieren, die im betreffenden Patienten angewandt werden.

Die wichtigsten Zielsetzungen der aktuellen Forschungsperiode bis 2020 sind:

  1. Die Entwicklung von Strategien für rationale Kombinationstherapien mit dem Schwerpunkt maligne Krebserkrankungen bei Kindern. Bei Erwachsenen liegt der Schwerpunkt auf Pankreaskarzinom, Hirntumoren, Leukämien und Lymphome und dem Lungenkarzinom.
  2. Therapieansätze mit dem Fokus auf funktionelle Zellstadien und Tumor-Wirt-Interaktionen.
  3. Therapien, auf der Grundlage von epigenetischen Prozessen der DNA Transkription.
  4. Integrative klinische und molekulare Analyse von Patienten in klinischen Studien mit Präzisionsmedikamenten, die ein überraschend gutes oder überraschend schlechtes Ansprechen zeigen oder ein außergewöhnliches Nebenwirkungsprofil.

Zusammengefasst bildet das Programm Zielgerichtete Therapien die essentielle Verbindung zwischen Entdeckung und klinischer Prüfung von neuen medikamentösen Interventionsstrategien bei Krebserkrankungen. Es unterstützt die weitere Entwicklung von Ansätzen der DKTK Programme EOM und MDEB und fügt diesen Programmen wertvolle Aspekte aus klinischen Beobachtungen bis zur Entwicklung präklinischer Daten hinzu. Anhand dieser „Datenpakete“ kann die Wirksamkeit neuer Therapiekonzepte in ersten klinischen (Proof-of-Concept)-Studien überprüft werden.

Meilensteine / Ausgewählte Publikationen

  • Vergleich des Mutationsprofils in erstmals auftretenden und wiederkehrenden (d.h. vorbehandelten) Neuroblastomen. Neuroblastome sind höchst aggressive, oft durch MYCN gesteuerte Embryonaltumore bei Kindern. Das DKTK Team entdeckte wiederkehrende RAS Mutationen beim Wiederauftreten der Erkrankung, die typischerweise bei der Ersterkrankung nicht nachweisbar sind (Schramm et al., Nat Genet 2015).
  • Whole-Exome-Sequenzierungen von frühen T-Zell-Vorläufern bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) von Erwachsenen zeigten eine hohe Rate von DNMT3A Mutationen. Der epigenetische Regulator DNMT3A ist bei Leukämien von Erwachsenen häufig mutiert und liefert damit neue Ansätze für die Entwicklung von Therapien (Neumann et al., Blood 2013).
  • Die kombinierte Hemmung von Faktoren, welche die Verpackung der DNA im Zellkern beeinflussen (Bromodomänen und extra-terminalen Proteinen sowie Histondeacetylasen) als mögliche epigentische Therapie für Bauchspeicheldrüsenkrebs. In einem naturgetreuen in vivo Modell konnte ein synergistischer Effekt zwischen dem Bromodomänen Inhibitor JQ1 und dem HDAC Inhibitor SAHA beobachtet werden. Die Studie zeigt, dass der Prozess von einer intakten Funktion des Enzyms CDKN1C abhängig ist (Mazur et al., Nat Med 2015).
  • Identifizierung einer bestimmten Population von zirkulierenden Tumorzellen in Blutproben von Brustkrebspatientinnen, die in einem Xenograft-Ansatz Metastasen auslösen. Die funktionelle und phänotypische Definition von metastasierenden Zellen dient als Grundlage für künftige Brustkrebstherapien (Baccelli et al., Nat Biotechnol 2013).
  • Untersuchung der Wirkungsweise der gezielten Hemmung des Onkogenes BRAF bei verschiedenen Krebserkrankungen, die eine BRAF V600-Mutation aufweisen: In dieser Studie wurden Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen behandelt, die alle eine besondere Genveränderung, eine BRAF V600 Mutation, aufwiesen.

    Es konnte gezeigt werden:
     
    1. (i) dass dieser Mutations-spezifische Ansatz über verschiedene Tumorarten hinweg wirksam sein kann, und dass
    2. (ii) in manchen Tumorarten, wie z.B. dem BRAF V600-mutiertem Darmkrebs, zusätzlich ein zweiter gezielter Hemmstoff verabreicht werden muss, um eine Wirkung für betroffene Patienten zu erreichen.
    (Hyman et al., NEJM 2015).
  • Identifikation einer häufigen genetischen Veränderung in Glioblastomen bei Kindern, der bösartigsten (und bislang in der Regel nicht heilbaren) Hirntumorart. In Modellorganismen konnte nachgewiesen werden, dass das Wachstum dieser Tumoren von Veränderungen im sog. MET-Gen abhängig sind, für das es bereits Präzisionsmedikamente gibt, welche gezielt dieses Eiweiß angreifen. Nachdem Monotherapien häufig zu einer schnellen Resistenzbildung führen, die man zumindest teilweise auch schon verstanden hat, ist nun eine klinische Studie mit zwei Medikamenten bei Patienten in Planung, deren Tumoren eine MET-Aktivierung zeigen. Eines der Medikamente greift direkt MET an, das zweite versucht, eine frühe Resistenzbildung zu verhindern. (Bender et al., Nature Medicine 2016).

Koordinatoren