Genetische Ursache der Metastasenbildung bei Darmkrebs

Wer an Dickdarm-Krebs erkrankt, hat Glück, wenn dieser möglichst frühzeitig erkannt wird. Denn im Frühstadium lässt sich diese Krebsart, auch Kolonkarzinom genannt, operativ entfernen. Gefährlich sind die Metastasen, die bei Fortschreiten des Dickdarm-Krebses entstehen. Sie sind die häufigste Todesursache bei Patientinnen und Patienten.

Bei der Entstehung und dem Voranschreiten von Dickdarm-Krebs spielen Veränderungen in bestimmten Genen eine wesentliche Rolle. Bei jedem zweiten Dickdarm-Krebs, in dessen Folge sich Metastasen entwickeln, sind sowohl das Gen Tp53 inaktiv, als auch das Gen Mir34a. Forscher um Heiko Hermeking, Professor für Experimentelle und Molekulare Pathologie an der Ludwig-Maximilians-Universität München und Deutsches Krebskonsortium (DKTK), haben nun im Mausmodell die Folgen dieser fatalen Kombination untersucht und Signalwege aufgezeigt, die therapeutische Ansatzpunkte sein könnten. Über ihre Ergebnisse berichten sie aktuell im Fachjournal Gastroenterology. „Der Verlust beider Gene verstärkt die Häufigkeit und Entwicklung von Darmtumoren, sowie deren Invasion ins umgebende Gewebe und die anschließende Bildung von Metastasen beim Dickdarm-Krebs“, sagt Heiko Hermeking.

Bei Gesunden arbeiten die beiden untersuchten Gene zusammen, um genau dies zu verhindern. Die beiden Gene unterdrücken Signalwege, die das Überleben und die Invasivität von Krebszellen fördern. So inhibiert die MikroRNA miR-34a zum Beispiel direkt den IL-6 Rezeptor IL-6R, der auf den Botenstoff Interleukin 6 (IL-6) reagiert, der von der Tumorumgebung produziert wird, und die sogenannnte epithelial-mesenchymale Transition (EMT) auslöst. EMT ist ein wesentlicher Vermittler der Metastasierung. Zudem aktiviert der gleichzeitige Verlust von p53 und miR-34a insbesondere das Protein Pai-1, welches ebenfalls zum Fortschreiten des Primärtumors beiträgt. In Mausmodellen konnten die Forscher zeigen, dass eine therapeutische Inaktivierung des IL-6R und der PAI-1 Signalweges die Ausbildung von Metastasen in p53 und miR-34a-negativen Darmtumoren verhindert. Diese Signalwege sind daher der Studie zufolge interessante Ansatzpunkte für die Therapie bei Dickdarm-Krebs beim Menschen, was aus Sicht der Forscher in weiteren Studien verfolgt werden sollte.

Für die Studie wurden zudem 628 Fälle von Dickdarm-Krebs in Online-Datenbänken ausgewertet und Proben von 61 Patienten immunhistochemisch untersucht. Der Analyse zufolge sind die Ergebnisse aus dem präklinischen Mausmodell auf den Menschen übertragbar.

Originalpublikation:

Meryem Gülfem Öner, Matjaz Rokavec, Markus Kaller, Nassim Bouznad, David Horst, Thomas Kirchner, Heiko Hermeking. Combined Inactivation of TP53 and MIR34A Promotes Colorectal Cancer Development and Progression in Mice Via Increasing Levels of IL6R and PAI1, Gastroenterology, 155 (6),2018, p. 1868-1882.