Ovarialkarzinome zählen zu den aggressivsten Tumoren und sind mit einer hohen Mortalität verbunden, da sie häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Als Standardtherapie wird aktuell eine radikale tumorreduktive Operation mit anschließender Platin/Taxan-basierten Chemotherapie herangezogen. Die Wahl des optimalen Zeitpunktes der Operation ist jedoch aufgrund des heterogenen Ansprechens der Patientinnen schwierig. Die internationale, randomisierte und multizentrische Phase-III-Studie Trial of radical upfront surgery in advanced ovarian cancer (TRUST), welche durch die AGO Studiengruppe initiiert wurde, untersucht genau diesen Aspekt: Sie vergleicht eine neoadjuvante Chemotherapie und Intervalloperation mit dem klassischen Verfahren von Operation und anschließender Chemotherapie. Ca. 800 Patientinnen wurden innerhalb von 2 Jahren eingeschlossen und randomisiert. Darauf aufbauend stellt das translationale Forschungszusatzprogramm „Signatur für neoadjuvante Chemotherapie bei Ovarialkarzinomen (SIGN-OC)“ eine translationale Erweiterung der TRUST-Studie dar. Ziel ist es charakteristische, molekulare Signaturen bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen zu identifizieren, um das Ansprechen auf die jeweilige Behandlung vorhersagen sowie individuelle Behandlungsentscheidungen zur Verbesserung des Patienten-Outcomes treffen zu können.

Für die Umsetzung dieses translationalen Forschungsprojektes stehen uns archivierte FFPE- und kryokonservierte Gewebeproben der großen TRUST-Studienkohorte zur Verfügung. Diese werden zunächst histopathologisch reevaluiert und anschließend mittels umfangreicher NGS-Analysen (Genom- und Transkriptomsequenzierungen) hinsichtlich spezifischer Mutationsmuster in Bezug auf BRCAness, aberrante Signalgebung sowie Mechanismen der Immunantwort untersucht. Die erhobenen Daten sollen zusätzlich mit den Patienten-Follow-up-Informationen korreliert werden, um spezifische molekulare Signaturen und damit potentielle Prädiktoren für das Therapieansprechen auf Debulking-Operation als auch neoadjuvante Chemotherapie zu definieren. 

Insgesamt fünf DKTK-Standorte sind an der TRUST-Studie beteiligt, wobei die praktische Durchführung des Forschungsprojektes vor allem in Heidelberg und Berlin erfolgen wird. Die übergeordneten Koordinatoren sind Prof. Dr. U. Keilholz und Prof. Dr. J. Sehouli (beide Charité – Universitätsmedizin Berlin) und der Internationale TRUST Studienleiter Prof. Dr. S. Mahner (Klinikum der Universität München).

Bild-basierte Subtypisierung des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

Das pankreatische duktale Adenokarzinom (PDA) hat eine äußerst schlechte Prognose aufgrund eines häufig bereits bei Erstdiagnose fortgeschrittenen Tumorstadiums sowie einer Resistenz gegenüber gebräuchlichen Chemotherapien. Genom, Transkriptom und Proteom dieser Tumore zeichnen sich durch ein hohes Maß an Heterogenenität aus, welches sich in einer komplexen Gewebearchitektur mit unterschiedlichen molekularen Phänotypen widerspiegelt: dem klassischen Phänotyp mit einer etwas besseren Ansprechrate und dem besonders aggressiven quasi-mesenchymalen Phänotyp.

Derzeit existieren keine zuverlässigen Biomarker zur Differenzierung dieser Subtypen im klinischen Alltag. Ursächlich hierfür ist u.a. wiederum die starke Heterogenität, die eine repräsentative Probenentnahme und histopathologische sowie molekulare Aussage erschwert. Die medizinische Bildgebung liefert Informationen zum gesamten Tumorvolumen. Aktuelle Entwicklungen in dem Bereich Maschinelles Lernen (z.B. Radiomics) zeigen vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich einer nicht-invasiven Tumor Charakterisierung und Risiko Stratifizierung basierend auf medizinischen Bilddaten. Die translationale Entwicklung und Testung solcher prognostischen Modelle erfordert eine standardisierte Datenmatrix.

Die klinische Phase II NEOLAP Studie (NCT02125136) gehört zu den größten randomisierten prospektiven Studien deren Ziel es ist die intensivierte neoadjuvante Chemotherapie im Stadium des lokal fortgeschrittenen PDAC zu evaluieren. Die im Rahmen der NEOLAP Studie prospektiv gesammelten Bilddatensätze, Tumorproben und klinische Informationen bieten eine einzigartige Gelegenheit zur Entwicklung und Testung oben genannter Bild-basierter Algorithmen.   

Mehrere verschiedene Prozesse sorgen in gesunden Zellen für eine effiziente Reparatur von Schäden oder Mutationen in der DNA. In Tumorzellen verschiedener Entitäten können jedoch auch Gene, deren Genprodukte an einem dieser Reparaturprozessen beteiligt sind, somatisch mutiert sein. Diese Zellen büßen dann die Fähigkeit zur effizienten DNA-Reparatur teilweise ein.

Betrifft ein solcher Verlust ein bestimmtes Reparatursystem, die homologe Rekombination, so sind die Zellen besonders empfindlich für eine bestimmte Gruppe von Medikamenten: Die Inhibitoren der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP). PARP-Inhibitoren verhindern, dass Krebszellen z.B. durch Chemotherapeutika erzeugte DNA-Schäden wieder reparieren können und werden bereits bei unterschiedlichen Krebserkrankungen eingesetzt. Eine solche Konstellation der erworbenen Empfindlichkeit gegenüber einer bestimmten Medikamentengruppe heißt synthetische Letalität. 

Allerdings sind nicht alle Gene oder Mutationen bekannt, die an der synthetischen Letalität gegenüber PARP-Inhibitoren beteiligt sind. Auch können neben Mutationen auch andere biologische Prozesse, z.B. Hypermethylierung des Promotors eines Gens, das an der homologen Rekombination beteiligt ist, zu deren Inaktivierung beitragen. Eine systematische Erfassung aller Ursachen des Funktionsverlusts der homologen Rekombination ist daher mit aktuellen technischen Verfahren inklusive Hochdurchsatz-Technologien nicht möglich. Andererseits können mit diesen vorhandenen Verfahren sehr wohl viele sogenannte Passenger-Mutationen erfasst werden, die in der Folge des Reparatur-Defekts entstehen. Wir haben einen integrierten genomischen Biomarker entwickelt, der mittels Mustererkennung den Abdruck dieses Reparaturdefekts auf das Genom von Tumorzellen erkennen kann und damit die Trennschärfe bei der Erkennung von DNA-Reparaturdefekten erhöht. In der Folge haben wir eine klinische Studie entworfen, in der Patienten, die mit diesem Biomarker positiv getestet wurden, mit einer Kombination aus einem PARP-Inhibitor und einem dazu synergistischen Medikament behandelt werden.

In Zukunft möchten wir zusätzlich zu der tiefen und breiten genomischen Charakterisierung der Proben der behandelten Patienten (i) den biologischen Prozesss der DNA-Reparatur mittels homologer Rekombination besser verstehen, (ii) die Trennschärfe unseres Biomarkers verbessern, (iii) die Wirksamkeit von Medikamenten mit synthetischer Letalität bei DNA-Reparaturdefekten besser vorhersagen, (iv) Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen diese Medikamente erforschen und im Patienten verhindern sowie (v) neue synergistische Therapien finden.​

Glioblastome sind besonders aggressive und in der Regel unheilbare Hirntumoren. In der CAR2BRAIN-Studie werden Patienten mit einem HER2-positiven Glioblastom behandelt, die einen Rückfall (Rezidiv) erlitten haben. Dabei werden von dem Forscherteam gentechnisch modifizierte Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) eingesetzt, die mittels eines chimären Antigenrezeptors (CAR) in der Lage sind, das HER2-Antigen spezifisch zu erkennen und so Glioblastomzellen selektiv zu attackieren. Da HER2 häufig von Glioblastomzellen gebildet wird, im gesunden Gehirngewebe aber nicht nachweisbar ist, stellt dieses Antigen ein gut geeignetes Angriffsziel für eine zelluläre Immuntherapie dar.

Die NK-Zellen werden dabei während der Rezidiv-Operation in den Rand der Operationshöhle injiziert und sollen dort verbleibende Tumorzellen direkt angreifen und zudem das patienteneigene Immunsystem gegen diese aktivieren. In der Expansionskohorte der Studie werden zusätzlich wiederholt CAR-NK-Zellen über ein Reservoir und einen Katheter in die Resektionshöhle verabreicht. Im Rahmen des DKTK „UPGRADE“ Projekts soll eine detaillierte Charakterisierung der durch die CAR-NK-Zell-Therapie ausgelösten Veränderungen der Immunarchitektur in Blut, Reservoirflüssigkeit und Tumorgewebe ermöglicht werden. Zudem soll die ausgelöste Immunantwort nach alleiniger CAR-NK Zelltherapie mit einer kombinierten Behandlung mit zusätzlicher Immuncheckpoint-Blockade verglichen werden.

In this project, we aim to understand PET/CT-based imaging features and their molecular and clinical correlates pre/post therapy in gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. In the DKTK-funded MEMORI trial we evaluated PET-directed chemo- (CTX) or salvage radiochemotherapy (CRT) and assembled sequential high-quality tumor tissue at PET/CT imaging time points pre/post therapy. The fully recruited trial, met its primary endpoint of improved negative surgical margins (R0 rate) upon salvage intensified CRT not responding to standard neoadjuvant CTX determined by PET response 14 days after CTX initiation. Salvage CRT also led to a highly increased rate of pathologic complete remissions (pCR) suggesting high local activity of CRT. However, an important result from the trial was distant recurrence in a subgroup of patients despite high R0 resection and pCR rates. Thus, current standard-of care PET/CT or histological diagnostics do not identify high- risk patients with bad outcome and their distinguishing tumor features remain unknown.

We here aim to investigate molecular subtypes and tumor metabolism patterns in the MEMORI patient cohort. We will focus on understanding therapy-induced molecular dynamics. We will correlate these findings with PET-CT derived metabolic and anatomical imaging data using standard (SUVmax/mean) and advanced (radiomics) techniques leveraging the infrastructure provided by the Joint Imaging Platform (JIP) to perform an integrated analysis of clinical, molecular and imaging data. The available clinical and multimodal imaging data combined with available tumor tissue before, during and after neoadjuvant therapy are a unique opportunity to address fundamental questions of imaging and tissue- based features in tumor metabolism, heterogeneity and therapy response. 

Anti-angiogene Substanzen sind Eckpfeiler in der medikamentösen Therapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mKRK). Trotz intensiver Bemühungen in den letzten Jahren fehlen weiterhin prädiktive Biomarker, die eine Wirksamkeit dieser Medikamente vorhersagen lassen. Komplexe Interaktionen zwischen den Tumorzellen und dem umgebenden Stroma erschwerten die Identifikation geeigneter Biomarker bisher.

Ziel des studienbegleitenden Forschungsprojektes „RAMTAS“ ist die Identifikation einer molekularen Signatur bei Patienten mit mKRK, die ein Ansprechen auf eine anti-angiogene Therapie vorhersagen lässt. Hierfür werden Tumor- und Blutproben aus einer in der AIO durchgeführten klinischen Phase II Studie (RAMTAS, NCT03520946) analysiert, die den Einsatz eines monoklonalen Antikörpers gegen den Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF-R2) untersucht. Dieser Rezeptor spielt eine entscheidende Rolle bei der Neo-Angiogenese von Tumoren und ist eine attraktive Zielstruktur für moderne molekulare Medikamente.

Besonderer Fokus liegt auf der Analyse von somatischen Genmutationen, Genexpressionsprofilen sowie post-translationalen Proteinmodifikationen. Durch IT-gestütztes maschinelles Lernen und „Data mining“ gelingt es zudem die komplexen Interaktionen zwischen den einzelnen Profilen besser zu verstehen sowie die prädiktive Wertigkeit bezüglich der Wirksamkeit der anti-angiogenen Substanz zu explorieren und zu validieren.  

Pädiatrische niedriggradige Gliome (pLGG), darunter pilozytische Astrozytome (PA), sind die häufigsten pädiatrischen Hirntumore. Während das Gesamtüberleben (OS) sehr gut ist, ist das Progressions-freie Überleben (PFS) insbesondere in subtotal resezierten Fällen ungünstig. Chemotherapie ist die aktuelle Standardbehandlung, die aber mit Therapie-assoziierten Folgeschäden verbunden ist. Darüber hinaus ist die Tumor-assoziierte Morbidität insbesondere in den Fällen hoch, die nicht komplett reseziert werden können und schlecht auf konservative Therapie ansprechen. Daher müssen trotz sehr gutem Gesamt-Überleben neue Therapie-Ansätze etabliert werden, um die Lebensqualität der Patienten mit dieser chronischen Erkrankung deutlich zu verbessern. Die Wissenschaftler des DKTK-Projektes "Next Gen LOGGIC" haben das Ziel, im Verbund mit der pLGG-Studie LOGGIC präklinische Daten zu generieren welche die Grundlage für klinische Studien der nächsten Generation bilden werden. Im Verbund der Standorte Berlin, Düsseldorf, Freiburg und Heidelberg werden die Signalwege, das Proteom und das Ansprechen auf neuartige niedermolekulare Substanzen in pLGG Modellen und primären Tumoren untersucht. Die Integration mit den molekularen und klinischen Daten aus LOGGIC Core und der laufenden klinischen Studie für pLGGs (LOGGIC Studie) sichert den translationalen Wert der präklinsichen Daten.