Die Überlebenschancen für Patient:innen mit metastasierten oder rückfälligen Sarkomen bleiben inakzeptabel niedrig, und trotz intensiver multimodaler Therapien wurde in den letzten vier Jahrzehnten kaum Fortschritt erzielt. Fusionsgetriebene Sarkome, darunter das Ewing-Sarkom (EWS) und das Rhabdomyosarkom (RMS), sind besonders aggressiv und betreffen vor allem Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene (AYA). Fusionsgene wie PAX3::FOXO1 beim RMS und EWS::FLI1 beim EWS sind ursächlich für die maligne Transformation und das Tumorwachstum. Sie stellen somit ideale Ziele für eine präzisionsmedizinische Behandlung dar, gelten jedoch mit herkömmlichen therapeutischen Ansätzen weithin als „nicht angreifbar“.
Wir schlagen eine grundlegend innovative Strategie vor, um sarkomtreibende Fusionen therapeutisch über das Immunsystem der Patient:innen anzugreifen. T-Zellen können maligne Zellen erkennen und eliminieren, indem sie krebsassoziierte Veränderungen wahrnehmen – beispielsweise Peptide, die aus Fusionsgenen (FGD-Peptiden) stammen. Um die T-Zellen der Patient:innen im Kampf gegen Sarkome zu trainieren, haben wir in der PerVision-Studie einen Fusionsgen-basierten Peptidimpfstoff eingesetzt. Alternativ können T-Zellen gentechnisch so verändert werden, dass sie gezielt Tumorzellen angreifen – eine Strategie, die in anderen Krebsarten bereits vielversprechende klinische Ergebnisse gezeigt hat.
Im Rahmen des TFUSION-Projekts werden wir T-Zell-Rezeptoren (TCRs) identifizieren, die spezifisch FGD-Peptide erkennen – sowohl aus geimpften Patient:innen als auch aus gesunden Spender:innen. Diese TCRs werden in T-Zellen eingebracht und funktionell auf Spezifität, Sicherheit und tumorhemmende Aktivität getestet. Auf diese Weise entstehen Bibliotheken funktional validierter TCRs gegen FGD-Peptide, die unmittelbar in TCR-engineerten T-Zell-Therapien (TCR-T) eingesetzt werden können. Durch die Fokussierung auf wiederkehrende Fusionsereignisse werden diese TCRs für breite Patient:innengruppen mit EWS und RMS einsetzbar sein.
Unsere vorgeschlagenen TCR-T-Therapien stellen einen hochspezifischen, wirksamen und potenziell kurativen neuen Behandlungsansatz dar, der in einer Phase-I/II-Studie auf Sicherheit und Wirksamkeit bei Patient:innen mit fortgeschrittenen Sarkomen geprüft werden soll.