CAR-T-Zelltherapie ist eine vielversprechende und innovative Krebsbehandlung, die darauf ausgelegt ist, die eigenen Immunzellen von Patient:innen zu nutzen, um Krebszellen gezielt aufzuspüren und zu zerstören. Obwohl die CAR-T-Zelltherapie die Ergebnisse bei hämatologischen Erkrankungen, insbesondere bei B-Zell-Lymphomen, deutlich verbessert hat, erzielen weniger als die Hälfte der Patienten dauerhafte Remissionen.

Unser Forschungsteam hat zahlreiche Tumorproben von Patient:innen untersucht, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden, um die zugrundeliegenden Mechanismen der begrenzten Wirksamkeit besser zu verstehen. Mithilfe eines Multi-Omics-Ansatzes sowie genetisch modifizierter Mausmodelle konnten wir mehrere Faktoren eines immunsuppressiven Tumormikromilieus (TME) identifizieren, das unter anderem durch niedrige Sauerstoffwerte (Hypoxie) gekennzeichnet ist. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass das hypoxische TME eine zentrale Barriere für eine wirksame CAR-T-Zelltherapie darstellt, da es dauerhafte Ansprechraten durch T-Zell-Dysfunktion und Immunflucht begrenzt.

Aufbauend auf unseren Erkenntnissen zielt das Boost-CAR-Projekt darauf ab, einen neuen CAR-T-Zelltyp zu entwickeln, der zwei entscheidende Eigenschaften besitzt, um die aktuellen Einschränkungen der CAR-T-Zelltherapie zu überwinden: (1) erhöhte metabolische Widerstandskraft und (2) Unempfänglichkeit für immunsuppressive Signale. Die resultierenden CAR-T-Zellen werden sowohl an Patient:innenproben als auch an genetisch modifizierten Mausmodellen getestet, die menschliche Lymphome eng nachbilden.

Die im Verlauf dieses Projekts gewonnenen Ergebnisse schaffen eine molekulare und immunologische Grundlage für eine zukünftige klinische Studie, die auf eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei Patient:innen mit aggressiven Lymphomen abzielt. Perspektivisch könnte dieser Ansatz auch zur Behandlung solider Tumoren wie Lungenkrebs eingesetzt werden.