Entwicklung von Kombinationstherapien zur Behandlung von Subtypen des Pankreaskarzinoms mit primärer oder sekundärer Therapieresistenz.

Das Pankreaskarzinom ist eine der aggressivsten Krebsarten und mit einer sehr schlechten Prognose. Daher werden wirksame Behandlungsmöglichkeiten dringend benötigt. In diesem gemeinsamen Förderprojekt haben sich DKTK-Experten zusammengeschlossen, um auf rationale Weise wirksame Kombinationstherapien gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entwickeln. Dazu haben sie die molekularen Mechanismen hinter der Entwicklung von Therapieresistenzen in den Krebszellen erforscht. Das Konsortium identifizierte mehrere neue Mechanismen, die für die große Heterogenität verantwortlich sind, die beim Pankreaskarzinom beobachtet wird. Dazu gehörte z.B. die Entdeckung der Dosisvariation des Ras-Gens als grundlegende Determinante der Biologie des Bauchspeicheldrüsenkrebses (Mueller et al., 2018 Nature). Darüber hinaus definierten Forscher des Teams zwei unterschiedlich aggressive molekulare Subtypen des duktalen Pankreaskarzinoms. Sie konnten zeigen, dass in der aggressiveren Gruppe von Tumoren ein Phänomen, welches als "virale Mimikry" bekannt ist, zu einer krebsfördernden Entzündungsreaktion führt (Espinet et al., 2020 Cancer Discovery). In einem anderen Ansatz haben Mitglieder des Konsortiums eine innovative epigenetische Targeting-Strategie entwickelt, die auf dualen BET/HDAC-Inhibitoren basiert, und ihre Wirksamkeit als neuartigen Chromatin-Targeting-Ansatz für die zukünftige klinische Entwicklung zur Behandlung des duktalen Pankreaskarzinoms gezeigt (Zhang et al., 2020 Int J Cancer).

Publikationen:

(1)    Espinet, E., Gu, Z., Imbusch, C.D., Giese, N.A., Buscher, M., Safavi, M., Weisenburger, S., Klein, C., Vogel, V., Falcone, M., Insua-Rodriguez, J., Reitberger, M., Thiel, V., Kossi, S.O., Muckenhuber, A., Sarai, K., Lee, A.Y., Backx, E., Zarei, S., Gaida, M.M., Rodriguez-Paredes, M., Donato, E., Yen, H.Y., Eils, R., Schlesner, M., Pfarr, N., Hackert, T., Plass, C., Brors, B., Steiger, K., Weichenhan, D., Arda, H.E., Rooman, I., Kopp, J.L., Strobel, O., Weichert, W., Sprick, M.R., & Trumpp, A. (2020). Aggressive PDACs show hypomethylation of repetitive elements and the execution of an intrinsic IFN program linked to a ductal cell-of-origin. Cancer Discov. doi: http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-1202

(2)    Zhang, X., Zegar, T., Weiser, T., Hamdan, F.H., Berger, B.T., Lucas, R., Balourdas, D.I., Ladigan, S., Cheung, P.F., Liffers, S.T., Trajkovic-Arsic, M., Scheffler, B., Joerger, A.C., Hahn, S.A., Johnsen, S.A., Knapp, S., & Siveke, J.T. (2020). Characterization of a dual BET/HDAC inhibitor for treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Int J Cancer, 147(10), 2847-2861. doi: http://dx.doi.org/10.1002/ijc.33137

(3)    Mueller, S., Engleitner, T., Maresch, R., Zukowska, M., Lange, S., Kaltenbacher, T., Konukiewitz, B., Ollinger, R., Zwiebel, M., Strong, A., Yen, H.Y., Banerjee, R., Louzada, S., Fu, B., Seidler, B., Gotzfried, J., Schuck, K., Hassan, Z., Arbeiter, A., Schonhuber, N., Klein, S., Veltkamp, C., Friedrich, M., Rad, L., Barenboim, M., Ziegenhain, C., Hess, J., Dovey, O.M., Eser, S., Parekh, S., Constantino-Casas, F., de la Rosa, J., Sierra, M.I., Fraga, M., Mayerle, J., Kloppel, G., Cadinanos, J., Liu, P., Vassiliou, G., Weichert, W., Steiger, K., Enard, W., Schmid, R.M., Yang, F., Unger, K., Schneider, G., Varela, I., Bradley, A., Saur, D., & Rad, R. (2018). Evolutionary routes and KRAS dosage define pancreatic cancer phenotypes. Nature, 554(7690), 62-68. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature25459