Klinische Entwicklung von NEOantigen-spezifischen T-Zell-Rezeptoren für die Adoptive T-Zell-Therapie solider Tumoren (NEO-ATT)

Die gezielte Bekämpfung von Krebsmutationen durch die Reaktivierung von Neoepitop-spezifischen T-Zellen mittels Checkpoint-Blockade hat sich bei soliden Krebsarten mit hoher Mutationslast als therapeutisch erfolgreich erwiesen. Bei Patient:innen mit Tumoren, die eine geringere Anzahl von Mutationen aufweisen, könnte die T-Zell-Rezeptor (TCR)-Gentherapie gegen Mutationen eine geeignetere Strategie sein.

Bei der aktivierenden Mutation in der GTPase Rac1, der dritthäufigsten Mutation beim Melanom, haben wir beispielsweise festgestellt, dass mit heterologen TCRs, die gegen die isogene Mutation Rac2P29L erzeugt wurden, eine effiziente Abstoßung von Rac1P29S-positiven Tumoren bewirkt werden kann.

Andererseits haben wir festgestellt, dass T-Zellen mit hochaffinen H3.3K27M-spezifischen, HLA-A2 restringierten TCRs nicht in der Lage waren, Gliome zu erkennen, die die H3.3K27M-Mutation natürlich exprimieren. Dies weist darauf hin, dass die in silico vorhergesagten (Neo-)Antigene zunächst durch Tests auf das Vorhandensein der erwarteten HLA-Liganden auf den relevanten Zellen validiert werden sollten, entweder durch T-Zell-Assays oder durch Massenspektrometrie, bevor ein umfangreiches (und teures) Entwicklungsprogramm für den klinischen Einsatz gestartet wird.