Patienten, die Rückfälle bei einer Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) erleiden, haben eine schlechte Prognose. Das Projekt “Translation of molecular based treatment approaches in ALL” gleicht die Ergebnisse von Wirkstoffscreenings in patientenspezifischen in vitro und in vivo Modellen mit molekularen Leukämiesignaturen ab. Hierdurch sollen Genotyp spezifische Kombinationstherapien präklinisch identifiziert und validiert werden. Dies soll jetzt in klinischen Studien umgesetzt werden, in denen Patienten basierend auf krebsbedingten genetischen Veränderungen mit erprobten wirksamen Kombinationstherapien behandelt werden.

In der Studie untersuchen DKTK Wissenschaftler eine neue Immuntherapie bei malignen Gliomen, einer besonders aggressiven Form von Hirntumoren. Eine im DKTK entwickelte therapeutische Krebsimpfung wird hier durch Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor verstärkt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren re-aktivieren das Immunsystem der Patienten gegen den Krebs und wurden bereits erfolgreich bei anderen Tumorarten eingesetzt.  In dieser Studie wird die Immuntherapie neoadjuvant vor einer geplanten Resektion eingesetzt. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit der neuen Kombinationstherapie zu prüfen und anhand detaillierter molekularer und zellulärer Analysen der intratumoralen Immunantworten nach erfolgte Behandlung Mechanismen des Therapieansprechens und der Therapieresistenz zu klären.

Die Immuntherapie hat sich durch den Einsatz von sog. „Immuncheckpoint-Inhibitoren“ als eine wirksame Therapieoption bei einer Vielzahl bösartiger Erkrankungen mit schlechten Prognose erwiesen.  Molekulare Untersuchungen scheinen für die Immuntherapie zunehmend wichtig zu werden. Zum einen konnte für einige Tumorarten gezeigt werden, dass Tumoren mit einer besonders hohen Anzahl an Mutationen besser auf die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen, da diese als Fremdantigene (Neoantigene) erkannt werden. Zum anderen scheinen manche genetische Veränderungen mit einer besonderen schlechten Wirksamkeit für Immuntherapien assoziiert zu sein. Das Projekt ImmuNEO Master baut auf die Mutationsprofile und Genaktivitätsmuster in Tumoren von Patienten des DKTK MASTER Programms auf und nutzt diese als Grundlage für die Charakterisierung des Neoantigen-Repertoires. Weiterhin werden Neoantigen-spezifische Immunantworten und die Tumor-Immunumgebung charakterisiert.

Ziel des Forschungsvorhabens ist es, Biomarker zu identifizieren, die einen Behandlungserfolg durch Immuncheckpoint-Inhibitoren vorhersagen können und Zielstrukturen zu charakterisieren, die eine effektive Tumorabstoßung vermitteln können. Darüberhinaus werden Zusammenhänge zwischen entscheidenden molekularen und immun-assoziierten Faktoren der Tumorentstehung untersucht. Die Ergebnisse sollen für die Entwicklung neuartiger gezielter Immuntherapien und Kombinationstherapien genutzt werden.

Ziel des DKTK-Projektes ist die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur adoptiven Krebs-Immuntherapie mit genmodifizierten Abwehrzellen, die Tumorzellen spezifisch erkennen. T-Zellen, die sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CAR) mit Tumorspezifität tragen, haben sich bei Neoplasien hämatologischen Ursprungs bereits als hoch effektiv erwiesen. Die Herstellung solcher T-Zellen in klinischer Qualität ist jedoch sehr komplex, zeitaufwendig und teuer: Patienten-eigene T-Zellen müssen zunächst isoliert und im Labor durch Genmodifikation mit einem CAR-Vektor so verändert werden, dass sie einen bestimmten Tumor erkennen und zerstören können, bevor sie wieder in den Patienten übertragen werden.

Im Projekt „UniCAR NK cells“ führen die beteiligten Wissenschaftler des DKTK unterschiedliche Technologien der Standorte zusammen, um einen Ansatz zur Zelltherapie für die Klinik zu entwickeln, der einen breiteren Einsatz erlaubt:  kontinuierlich expandierbare natürliche Killerzellen (NK-Zellen), die im Gegensatz zu T-Zellen ohne schwerwiegende Nebenwirkungen als allogene Zellen einsetzbar sind, werden mittels Genmodifikation mit einem universellen chimären Antigenrezeptor (UniCAR) versehen. Dieser erkennt eine Peptidsequenz, die auf normalen Gewebszellen nicht vorhanden ist. Tumorspezifität wird dann durch Kombination der UniCAR NK-Zellen mit speziellen Adaptorproteinen ('Target Modules') erreicht, die eine tumorspezifische Zellbindungdomäne und die durch den UniCAR erkannte Peptidsequenz enthalten. Während UniCAR NK-Zellen in Abwesenheit eines Adaptorproteins inaktiv bleiben, führt die Bindung an Krebszellen über ein 'Target Module' zu CAR-Aktivierung und Tumorzell-Lyse. Ziel ist es, diesen Ansatz als Standardtechnik zur Herstellung vorgefertigter Immunzellen zu entwickeln, die mit unterschiedlichen rekombinanten Adaptorproteinen kombiniert werden können und so ohne aufwendige Verfahren als schnell und sicher einsetzbare Zelltherapie für eine größere Patientengruppe zur Verfügung stehen.

Viele Krebserkrankungen bei Erwachsenen und Kindern gehen auf Defekte des Genregulators Myc und verwandter Proteine zurück.  Myc Proteine sind damit vielversprechende Zielstrukturen für eine Krebstherapie, jedoch gibt es bisher keine Myc-Inhibitoren, die Erfolge bei der Behandlung von Krebserkrankungen zeigen. Das DKTK Team des Projektes „Targeting Myc“ sucht nach neuen effektiven Wirkstoffen zur Behandlung Myc-getriebener Krebserkrankungen. Im ersten Schritt werden Wirkstoffe systematisch in Wirksamkeitsstudien untersucht, die Myc regulierte Gene inaktivieren oder das Protein selbst blockieren oder zerstören. Hierfür setzen die Forscher prä-klinische Modelle ein, die im DKTK für zahlreiche Myc-getriebene Tumorerkrankungen verfügbar sind. Parallel wird eine neue Generation von Anti-Myc Wirkstoffen entwickelt. Ziel ist es, effektive Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen zu identifizieren, die anschließend in klinischen Studien untersucht werden sollen.