Forschungsprogramm "Krebsimmuntherapie"

(Cancer Immunotherapy, CI)

Langfristiges Ziel des DKTK Programms Krebsimmuntherapie ist es, Krebserkrankungen mit Hilfe der Kraft des Immunsystems zu bekämpfen. Neben der Weiterentwicklung von Checkpoint-Inhibitoren konzentriert sich das Programm Krebsimmuntherapie daher auch auf die Weiterentwicklung immuntherapeutischer Ansätze mit Impfstoffen, Zelltherapien und Tumorantigen-spezifischen Antikörpern.

© Juan Gärtner/Fotolia.com

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Dass das Immunsystem in der Lage ist, Tumoren zu zerstören gilt mittlerweile als anerkannte Tatsache. Genau hier setzen die vier Säulen des DKTK Programms Immuntherapie an:

• Moderne Tumorimpfstoffe
• Neue Therapeutische Antikörper
• Moderne zelluläre Therapeutika
• Kombinatorische Immunmodulation

Die für Patienten wichtigste Neuentwicklung der Onkologie des letzten Jahrzehnts ist der Einzug der Immuntherapie in die klinische Praxis. Erstmalig in der Geschichte der Onkologie können durch den Einsatz sog. „Immuncheckpoint-Inhibitoren“ bei Patienten mit bisher unheilbaren Tumorerkrankungen auch dauerhafte Remissionen im Sinne von Heilungen erreicht werden. Phase III Studien haben bei einigen Tumorentitäten gezeigt, dass die Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren einer konventionellen Chemotherapie überlegen sein kann. Dies führte zu ersten Zulassungen dieser Medikamente für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Malignen Melanom und Lungenkrebs.

Zwischen der Anzahl von Mutationen im Tumorgenom und der Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren besteht ein enger Zusammenhang. Ergebnisse aus der klinischen Praxis und molekularen Analysen machen jedoch deutlich, dass nicht nur die Mutationsrate, sondern auch die Art der Mutation über den Erfolg einer Therapie entscheiden. Sogenannte Neoantigene, also tumorspezifische Mutation, die sich besonders als Zielstruktur für eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren eignen, sind dabei jedoch eher die Ausnahme. Von einer ausschließlichen Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren profitieren daher nur wenige Patienten und meist werden Kombinationstherapien notwendig

Neben der Weiterentwicklung von Checkpoint-Inhibitoren konzentriert sich das Programm Krebsimmuntherapie daher auch auf die Weiterentwicklung immuntherapeutischer Ansätze mit Impfstoffen, Zelltherapien und Tumorantigen-spezifischen Antikörpern.

Impfstoffe gegen Krebs

Werden im Tumor eines Patienten ein oder mehr Neoantigene gefunden, sind individuelle Impfstoffe mit Peptiden oder RNAs eine vielversprechende Strategie für eine effektive Therapie. Sie basieren auf einem ähnlichen Prinzip, wie die Checkpoint-Inhibitoren, sind jedoch ohne die toxischen Nebenwirkungen. Bei Patienten, deren Tumoren keine Neoantigene aufweisen, können Wissenschaftler auf eine große Auswahl an gut geeigneten, weitestgehend tumor-spezifischen Antigen-Epitopen der Keimbahn für die Impfstoffentwicklung zurückgreifen. Diese eignen sich vor allem für Patienten, bei denen noch eine minimalen Resterkrankung vorliegt. Bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen sind Immuntherapien mit Rezeptor-modifizierten T-Zellen (TCR und chimäre Antigen Rezeptor, CAR) oder mit Hilfe von Antikörpern gegen tumorassoziierte Oberflächenantigene besonders vielversprechend. Für die Produktion von Antiköpern und Peptid-Impfstoffen in klinischer Qualität wurde im DKTK eine neue GMP-Einheit aufgebaut.

Biomarker in der Immuntherapie

Die Immunantwort eines Patienten besteht jedoch aus komplexen Wechselwirkungen verschiedener Immunzellsubtypen, die über eine Vielzahl regulatorische Zellen gesteuert und durch Tumor-bedingte Störfeuer behindert werden. Das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Immunsystem, Tumorstroma und Tumor setzt voraus, dass alle beteiligten Zelltypen charakterisiert, quantifiziert, ihre räumliche Aufteilung erfasst und die Interaktionen zwischen den verschiedenen Zelltypen gemessen werden. Für eine differenzierte Diagnose müssen daher neue technologische Plattformen definiert und weiterentwickelt werden, die auf der Basis von von mikroskopischen, genetischen, molekularen und experimentellen Analysenhoch komplexe Biomarkerprofile erstellen, um den Erfolg definierter therapeutischer Interventionen vorhersagen zu können. Zum anderen wird es damit möglich, individuelle Therapiekonzepte für Patienten zu erstellen. Eine solche neue Diagnostikplattform wurde am DKTK Partner NCT erfolgreich entwickelt. Mittelfristig soll diese komplexe Diagnostik von individuellen Tumoren auf möglichst alle Tumorpatienten DKTK-weit ausgerollt werden.

Meilensteine / Ausgewählte Originalpublikationen

  • GMP-facility for peptides (see also paragraph E.8.3..); approval for drug production, first deliveries and DKTK clinical studies at different partner sites; approval for GMP antibodies in 2015 (with TÜ-based Synimmune GmbH; Nalivaiko et al., Mol Ther in press; Durben et al., Mol Ther 2015).
  • Identification of mutant IDH1 as a suitable target for cancer immunotherapy by peptide vaccination (Schumacher et al., Nature 2014).
  • Development of a new immunocytokine format that targets IL-15 activity to tumors.
  • Manufacturing license for several advanced cellular therapeutics (TUMCells).
  • Acceleration of HLA ligandomics (see also paragraph E.8.4.); ligandome-based identification of a myeloperoxidase-specific TCR with potent anti-leukemic activity (Klar et al. Leukemia 28: 2355, 2014).
  • Human TCR generation from the repertoire of the mouse, first TCR for clinical study
    approved; design of several novel CARs.
  • Clinical studies on immunovirotherapeutics, innovative dendritic cell technology, and chemokine receptor antagonist.
  • Development of oncolytic measles virus vectors encoding anti-CTLA-4 and anti-PD-L1.

Koordinatoren

Prof. Dr. Dirk Schadendorf
Universitätsklinikum Essen