Neuer Ansatz für eine T-Zell-Immuntherapie gegen bösartige Hirntumoren

Zelluläre Immuntherapien haben sich bei der Behandlung verschiedener Formen von Blutkrebs teilweise als sehr erfolgreich erwiesen – scheitern aber bislang an soliden Tumoren. Dies gilt insbesondere für Glioblastome, aggressive Hirntumoren, die durch die Blut-Hirnschranke zusätzlich vor der Invasion therapeutischer Zellen geschützt und daher besonders schwer zu behandeln sind. 

Damit Immunzellen den Krebs identifizieren können, braucht es geeignete Zielstrukturen. Gerade aber Glioblastom-Zellen tragen nur relativ wenig Mutationen, die sie für das Immunsystem als „fremd“ markieren. Das erschwert die Entwicklung zellulärer Immuntherapien. 

Anstatt in Hirntumorzellen nach potenziellen Angriffszielen zu suchen, ging ein Team um Lukas Bunse vom DKFZ und der Universitätsmedizin Mannheim den umgekehrten Weg: Die Forschenden analysierten, gegen welche Antigene sich die Immunantwort von Glioblastom-Patienten richtet. Dazu konnte das Team auf Blutproben von Hirntumor-Patienten zugreifen, die im Rahmen einer Studie mit verschiedenen Glioblastom-Proteinen geimpft worden waren. Durch diese Analyse wurden die Forschenden auf das Glioblastom-Protein PTPRZ1 aufmerksam, gegen das alle Patienten, die damit geimpft worden waren, eine starke T-Zell-Antwort entwickelt hatten. 

PTPRZ1 spielt bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems eine Rolle, ist im adulten Gewebe jedoch kaum noch vorhanden. Bei der Entstehung von bösartigen Hirntumoren taucht PTPRZ1 jedoch wieder in den Zellen auf und fördert Wachstum, Ausbreitung und Invasion. PTPRZ1 ist nicht nur in Glioblastomen überexprimiert, sondern auch in anderen Arten von Hirntumoren. „Viele aktuelle Studien weisen darauf hin, dass PTPRZ1 relevant für die Stammzell-Eigenschaften der Glioblastome ist“, sagt Yu-Chan Chih, der Erstautor der Studie. „Das macht es zu einer vielversprechenden Zielstruktur für T-Zell-Immuntherapien gegen die besonders schwer zu bekämpfenden Tumor-Stammzellen.“

Als ersten Schritt zur Entwicklung einer T-Zell-Immuntherapie gewannen die Forschenden aus dem Blut eines dieser Studienprobanden T-Zellen, die gegen PTPRZ1 gerichtet waren. Aus diesen Zellen isolierten sie das Gen für den PTPRZ1-spezifischen T-Zell-Rezeptor und übertrugen es in T-Zellen eines gesunden Spenders. So konnten sie in der Kulturschale große Mengen „transgener“ T-Zellen heranziehen, die alle den identischen, gegen PTPRZ1 gerichteten T-Zell-Rezeptor trugen.

Die so ausgerüsteten Immunzellen waren in Laborexperimenten in der Lage, Glioblastomzellen abzutöten – schonten dabei aber Zellen, die kein PTPRZ1 trugen. Die PTPRZ1-spezifischen T-Zellen attackierten auch menschliche Hirntumor-Organoide und bekämpften außerdem menschliche Hirntumoren, die experimentell auf Mäuse übertragen worden waren. Die Behandlung verlief besonders wirksam, wenn die veränderten Immunzellen sowohl intravenös als auch direkt ins Gehirn der Tiere verabreicht wurden. 

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