Täglich entstehen in unserem Körper Vorläufer von potenziellen Krebszellen, zum Beispiel durch Mutationen, die während der Zellteilung auftreten. In der Regel erkennt das Immunsystem entartete und körperfremde Zellen an der andersartigen Oberfläche. Sie besitzen veränderte Eiweißmoleküle (Tumorantigene), die es auf gesunden körpereigenen Zellen nicht gibt. Doch Krebszellen können verschiedene Strategien entwickeln, um sich den Angriffen der Killerzellen des Immunsystems zu entziehen. Diese Strategien werden „Immune Escape-Mechanismen“ genannt, vom englischen Begriff für „entkommen“.

Zu den wichtigsten Strategien gehören Tarnung und Hemmung. Tarnung beschreibt das Phänomen, dass auf der Oberfläche mancher Krebszellen die Tumorantigene fehlen. Andere tragen Merkmale, die für gesunde Zellen typisch sind. So werden sie quasi unsichtbar und nicht angegriffen. Hemmung bedeutet, dass sich auf der Oberfläche von Immunzellen Kontrollpunkte, sogenannte Checkpoints befinden. Sie regulieren die Aktivität der Immunzelle, indem sie Abwehrreaktionen anregen oder bremsen, damit keine gesunden Zellen zerstört werden. Krebszellen können solche hemmenden Checkpoints jedoch stattdessen durch bestimmte Botenstoffe aktivieren. Die Folge: Die Immunzelle erkennt die Krebszelle zwar, greift sie aber nicht an.

 

#KREBSZELLEN KÖNNEN VERSCHIEDENE STRATEGIEN ENTWICKELN, UM DEN ANGRIFFEN DER KILLERZELLEN DES IMMUNSYSTEMS ZU ENTKOMMEN.

 

Das Immunsystem aktivieren

Forschende tüfteln schon lange daran, wie man das Immunsystem darauf „trainieren“ kann, die Escape-Mechanismen von Krebszellen zu umgehen. Dafür kommen unterschiedliche Ansätze in Frage:

 

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ANTIKÖRPER

Sie spielen schon seit längerem eine Rolle beim Kampf gegen Krebs. Antikörper locken gezielt Immunzellen zum Tumor, lösen die Hemmung des Immunsystems oder blockieren Wachstumssignale des Tumors. Häufig werden Antikörper eingesetzt, die im Labor hergestellt wurden und alle genau gleich aufgebaut sind, sogenannte „monoklonale Antikörper“.

CHECKPOINT-INHIBITOREN

Checkpoint-Hemmer sind Antikörper, die gezielt die Aktivierung der Checkpoints durch die Krebszellen wieder aufheben. Die Immunzelle kann die Tumorzelle wieder angreifen. Checkpoint-Hemmer sind zur Therapie von schwarzem Hautkrebs, Lungen-, Nieren- und Blasenkrebs, Kopf-Hals-Tumoren sowie dem Hodgkin-Lymphom zugelassen.

CAR-T-ZELLEN

Bei diesem Verfahren werden körpereigene T-Zellen entnommen und genetisch mit einem neuen Zellrezeptor ausgestattet, dem Chimären Antigen-Rezeptor, kurz CAR. Der chimäre Rezeptor erkennt Tumorantigene und kann die T-Zelle gleich aktivieren, die aktivierten T-Zellen können den Tumor bekämpfen.

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Innovative Forschung

Das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als DKTK-Kernzentrum verfolgt bei der Forschung zu Immuntherapieverfahren verschiedene innovative Ansätze. Der Partnerstandort München des DKTK hat die Entwicklung neuer Immuntherapien zu einem besonderen Schwerpunkt gemacht. Professorin Marion Subklewe forscht auf dem Gebiet der translationalen onkologischen Immuntherapie am Genzentrum der Ludwig-Maximilian-Universität in München. Die Oberärztin an der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität München und ihr Forschungsteam arbeiten eng im DKTK zusammen. Unter anderem in Fragen zum Mikrobiom mit Heidelberg und bei der CAR-T-Zellen-Forschung mit dem Standort Tübingen. „Unser Ziel ist es, T-Zellen für die Antitumortherapie zu mobilisieren“, erklärt Subklewe. „Dafür entwickeln wir unterschiedliche Therapieansätze.“

Adapter für Immunzellen

Der aktuelle Fokus von Marion Subklewes Team liegt auf der Entwicklung bispezifischer Antikörper und CAR-T-Zellen. „Bispezifische Antikörper sind ein spannender Ansatz in der Immuntherapie“, sagt die Professorin für Innere Medizin mit Schwerpunkt Zelluläre Immuntherapie. Diese modifizierten Antikörper sind aus den Bestandteilen zweier unterschiedlicher monoklonaler Antikörper konstruiert und wirken wie Adapter: „Mit einem Arm binden sie an die Tumorzelle, mit dem anderen rekrutieren sie die T-Zelle“, erläutert Subklewe. „Dadurch kann die T-Zelle gezielt die Krebszelle zerstören.“ Doch dieses Prinzip funktioniert nicht immer – genau das treibt Marion Subklewe und ihr Team an. Sie wollen wissen, warum immunonkologische Therapien nicht bei jeden Patient:innen anschlagen: „Wir möchten die Immuntherapie so verstehen und weiterentwickeln, dass man den richtigen Patient:innen zum richtigen Zeitpunkt die passende Therapie verabreichen kann.“

Bisher ist nur ein Medikament mit bispezifischen Antikörpern zugelassen: Blinatumomab als Therapie für die akute lymphatische Leukämie (ALL). Doch es sind schon weitere in der Pipeline. Subklewe ist sicher: „Im nächsten Jahr werden neue Zulassungen erfolgen, zum Beispiel für das Multiple Myelom.“ Sie selbst und ihr Team forschen vor allem zu der akuten myeloischen Leukämie (AML). „Wir schließen aktuell Patient:innen mit AML in vier verschiedene Studien mit unterschiedlichen Antikörperformaten ein“, sagt die Medizinerin. Allerdings sind diese Studien noch in einem frühen Stadium, hier wird eine Zulassung also noch dauern.

Spezialisiertes Zentrum

Anders sieht es bei den CAR-T-Zellen aus. Sie sind schon zugelassen für ALL, aggressive Lymphome, für das Mantelzell-Lymphom und das Multiple Myelom. „Unser Zentrum war eines der ersten in Deutschland, das die Produkte klinisch einsetzen durfte“, erzählt Subklewe. Seit 2019 werden hier Patient:innen mit CAR-T-Zellen behandelt. Die Immuntherapie ist nur für diejenigen zugelassen, bei denen vorherige Therapien nicht gewirkt haben. „Das Alter spielt dabei keine Rolle“, betont Subklewe. „Wichtig ist, dass die Patient:innen körperlich fit genug für die Therapie sind.“ Denn diese erfordert einiges an Kraft. Die Herstellung von CAR-T-Zellen erfolgt außerhalb des Klinikums und dauert bis zu 28 Tagen. Kryokonserviert kommen sie zurück ans Klinikum, um dort per Infusion verabreicht zu werden. Eine milde Chemo bereitet darauf vor. Im Anschluss erfolgt ein 10- bis 14-tägiger Klinikaufenthalt, um bei etwaigen Nebenwirkungen sofort gegensteuern zu können.

Nebenwirkungen bedenken

CAR-T-Zellen können eine Überreaktion des Immunsystems (Zytokinsturm) oder eine Schädigung des Nervensystems hervorrufen. Doch diese Nebenwirkungen sind inzwischen gut kontrollierbar. „Wir haben über zwei Jahre Erfahrung. Und da wir die Patient:innen engmaschig überwachen, können wir unerwünschte Nebenwirkungen immer besser und früher erkennen und gegensteuern“, erklärt Subklewe. Dennoch betont sie, dass auch nach der Entlassung eine engmaschige Betreuung wichtig ist. „Aufgrund von Entzündungsreaktionen und Vorerkrankungen haben viele Patient:innen noch lange schlechte Blutwerte.“ Und da sie immunsupprimiert sind, steigt die Infektionsgefahr.

Inzwischen können die Forschenden das individuelle Risiko immer besser bestimmen. „Viel hängt von der Tumorlast, Entzündungsreaktionen und dem Allgemeinzustand ab“, erläutert die Ärztin. Ist das Risiko niedrig, käme sogar eine ambulante Behandlung infrage. „Eine Patientin haben wir schon ambulant betreut. Ihr Körper hat wunderbar auf die Therapie angesprochen, ganz ohne Nebenwirkungen.“ In den USA finden an großen Zentren bis zu 50 Prozent der CAR-T-Zell-Behandlungen ambulant statt. 

Und wie sieht es mit den bispezifischen Antikörpern aus? „Die Verträglichkeit ist sehr gut. Ein Zytokinsturm tritt äußerst selten auf“, sagt Subklewe. Ein Grund dafür scheint die Verabreichungsmethode zu sein. „Die Betroffenen erhalten die Antikörper subkutan, meistens in drei Dosisstufen, um die Rate und Schwere an Nebenwirkungen zu reduzieren.“
 

 

#DER KÖRPER SOLL VOR DEN ESCAPE-MECHANISMEN DER KREBSZELLEN GESCHÜTZT WERDEN.
 

 

 

 

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FÜR WEN IST EINE IMMUNTHERAPIE GEEIGNET?

Immuntherapien werden bisher nur bei manchen Tumorarten und überwiegend für Betroffene mit fortgeschrittener Erkrankung eingesetzt. Zudem wirken sie nicht bei allen Menschen gleich. Daher sucht die Forschung nach Biomarkern, um verlässlich vorherzusagen, ob ein erkrankter Mensch von einer Immuntherapie profitieren kann.

KOMBINATIONSTHERAPIE

Eine Immuntherapie kann alleine oder in Kombination mit anderen Krebstherapien wie Chemotherapie, Bestrahlung oder einer weiteren Immuntherapie eingesetzt werden.

KREBS-IMPFUNG

Antigene des Tumors oder Bruchstücke davon werden injiziert, damit das Immunsystem diese erkennt und bekämpft. Ein anderer Ansatz: Immunzellen werden im Labor so verändert, dass sie Tumorantigene enthalten und sie im Körper anderen Immunzellen präsentieren, die darauf ansprechen. Auch mit genveränderten Viren wird geforscht. Viele der Ansätze sind noch im experimentellen Stadium und kein Standard in der Krebstherapie.

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Zukunftspläne

Marion Subklewe ist begeistert von den Möglichkeiten, die die Gentechnologie in der Krebsforschung bietet. Ihr Traum: Die perfekten CAR-T-Zellen zu erschaffen. „Diese CAR-T-Zellen steuern gezielt den Tumor an, binden optimal an die Tumorzelle, sind resistent gegen Immunsuppression und können gleichzeitig ein spezielles Zellgift gegen den Tumor ausschütten“, erklärt die Wissenschaftlerin. Zusammen mit bispezifischen Antikörpern, die als Adapter fungieren, könnte die CAR-T-Zelle je nach Wunsch „an- oder abgeschaltet“ werden und auch mehrere Zellstrukturen auf dem Tumor angreifen. „Wir möchten das Beste aus beiden Welten verbinden, um in Zukunft Krebs noch besser heilbar zu machen.“ Dafür arbeiten Marion Subklewe und ihr Team mit Leidenschaft und Begeisterung.

Dieser Artikel erschien in der SYNERGIE-Ausgabe #1 | 2022
Text: Michaela Asmuß