Mutationen beeinflussen das Therapieansprechen bei Blutkrebs

Durch die Möglichkeit, das Erbgut zu sequenzieren, können heute bei immer mehr Krebspatienten Genveränderungen identifiziert werden, gegen die es zielgerichtete Medikamente gibt. Auch in der Behandlung von Leukämien und Lymphomen setzen Ärzte zunehmend auf Therapien die sich gegen spezifische Merkmale der Krebszelle richten. Doch trotz dieser passgenauen Angriffsstellen wirken die Medikamente nicht bei allen Patienten gleich. Teilweise treten Resistenzen auch erst im Laufe der Behandlung auf.

"Ließe sich der Erfolg einer Therapie besser voraussagen, würde man vielen Patienten unnötige Behandlungen ersparen, und wir könnten zum Teil früher auf wirksamere Therapien umsteigen - was auch die Kosten reduziert", sagt Thorsten Zenz, forschender Arzt im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) am DKFZ, NCT Heidelberg und dem Universitätsspital Zürich. Doch noch fehlen den Medizinern die entscheidenden Merkmale, die das Ansprechen einer Therapie anzeigen.

Wissenschaftler aus Heidelberg haben nun gemeinsam mit internationalen Kollegen in einer groß angelegten Studie systematisch die Mechanismen untersucht, die für ein unterschiedliches Therapieansprechen bei der Chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) verantwortlich sind. Dazu erforschten sie die Wirkung von 63 Medikamenten auf 246 Tumorproben von Patienten mit Leukämien und Lymphomen. Die Wirkung der Medikamente auf die Tumorzellen testeten sie in der Kulturschale. Die Ergebnisse wurden zusammen mit Informationen zu Genveränderungen der Krebszellen jedes einzelnen Patienten sowie den molekularen Eigenschaften der Tumorproben analysiert. "Wir wollten die Mechanismen verstehen, die dem Therapieansprechen unterliegen", berichtet Sascha Dietrich, Arzt und Wissenschaftler am Universitätsklinikum Heidelberg und dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL).

Die Forscher fanden nun heraus, dass bei 62 Prozent der untersuchten Medikamente zwei oder mehrere Mutationen das Therapieansprechen beeinflussten. Anhand der wichtigen zellulären Signalwege, die jeweils von Mutationen betroffen waren, konnten die Forscher die CLLs in drei Gruppen aufteilen: CLLs mit Mutationen im BCR-, im MEK- oder im mTOR Signalweg, der für das Überleben und Wachstum von Zellen eine Rolle spielt. Jede dieser drei Gruppen zeichnet sich durch eine charakteristische Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Medikamenten aus.

Eine alleinige Ursache für ein Therapieversagen bei der CLL konnten die Wissenschaftler allerdings nicht identifizieren. Vielmehr ist immer ein bestimmtes Muster aus genetischen und molekularen Eigenschaften entscheidend, wobei je nach Medikament unterschiedliche Gewichtungen vorliegen.

Die Wissenschaftler wollen jetzt anhand dieser Muster Patienten in Gruppen einteilen, die ein Therapieansprechen vorhersagen könnten. Einige Muster deuteten sogar daraufhin, dass eine Kombination aus mehreren Therapien sinnvoll sein könnte.

Die internationale Studie konnte zeigen, dass Mutationen einen deutlichen Einfluss auf die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie bei CLL-Patienten haben. "Wir wollen die Art von Analysen mit mehr Patientenproben konsequent weiterentwickeln mit dem Ziel, eine Vielzahl neuer Biomarker und Hypothesen zu generieren, die zu besseren Behandlungen von Blutkrebserkrankungen beitragen werden", erläutert Thorsten Zenz die weiteren Planungen.

Originalpublikation:
S. Dietrich, M. Oleś, J. Lu et al. (2017) Drug-perturbation-based stratification of blood cancer. The Journal of Clinical Investigation Dezember 14. DOI: 10.1172/JCI93801