Kombination zweier Medikamente im Tiermodell wirksam

Welche wissenschaftliche Fragestellung liegt Ihrer Studie zugrunde?
Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu den aggressivsten Tumoren überhaupt. Er versucht über verschiedene Wege, sein Wachstum sicherzustellen und gegenüber der Therapie unempfindlich zu werden. Besonders wichtig ist der PI3K-Signalweg, dessen Hemmung als Einzeltherapie bisher aber keine Wirkung zeigte. Die SUMO-Maschinerie wiederum reguliert zahlreiche Proteine und unterstützt die Krebszellen bei der Stressanpassung. In unserer Studie haben wir untersucht, ob beide Systeme eine wechselseitige Abhängigkeit bilden, die durch gleichzeitige Blockade therapeutisch nutzbar ist.

Wie sind Sie vorgegangen?
Wir haben moderne Screening-Verfahren genutzt, um zentrale Überlebensstrategien der Tumorzellen aufzudecken. In sogenannten genomweiten CRISPR/Cas9-Screens schalteten wir Gene aus, um kritische Schwachstellen der SUMO-Maschinerie und des PI3K-Signalwegs zu identifizieren. Ergänzend testeten wir die Wirkung zahlreicher pharmakologischer Substanzen auf die Tumorzellen. Anhand von Organoiden, also einer dreidimensionalen organähnlichen Mikrostruktur aus Patientenmaterial, und Mausmodellen haben wir unsere Ergebnisse anschließend überprüft.

Was haben Sie herausgefunden?
Bauchspeicheldrüsentumore nutzen verschiedene Varianten des PI3K-Signalwegs. Überraschend zeigte sich, dass nur die PI3K-Isoformen α und δ eng mit der SUMO-Maschinerie verknüpft sind. Ihre gleichzeitige Blockade löste multimodalen Zelltod in den Tumorzellen aus, d.h. eine Kombination aus verschiedenen Zelltod-Mechanismen, die auch das Immunsystem aktivieren können. Zudem programmierte die Behandlung das Tumormikromilieu, also die direkte Umgebung des Krebsgewebes, um: Wichtige Abwehrzellen des Immunsystems, die zytotoxischen T-Zellen, wurden aktiviert. Andere Immunzellen, die Makrophagen, wurden von einer tumorfördernden in eine immunstimulierende Form umgepolt. Wir waren überrascht, wie stark die Umgestaltung ausgeprägt war. Diese und weitere Veränderungen führten zu einer Umgebung im Tumor, die die Immunabwehr gegen den Tumor unterstützt.

Welches Fazit können Sie ziehen?
Unsere Studie zeigt eine therapeutisch nutzbare Co-Abhängigkeit zwischen PI3K-α/δ und der SUMO-Maschinerie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die kombinierte Hemmung löste tumoreigenen multimodalen Zelltod aus und veränderte das Tumormikromilieu hin zu einer immunfördernden Umgebung. In ersten Versuchen im Mausmodell wurde das Tumorwachstum gehemmt, offenbar ohne Toxizität zu verursachen. Der Ansatz eröffnet neue Perspektiven speziell für eine Kombinationstherapie, die auch auf das Immunsystem abzielt, muss aber klinisch geprüft werden.

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