Darmkrebs: Schalter für die Tumorbildung

Bei der Entstehung von Darmkrebs spielt das zentrale Regulatorprotein c-MYC eine wichtige Rolle. Das Protein kontrolliert zahlreiche Gene und ist für alle Prozesse essenziell, bei denen sich Zellen teilen und vermehren. Wissenschaftler um Professor Heiko Hermeking vom Pathologischen Institut der LMU (auch Deutsches Krebskonsortium, DKTK) zeigen nun, dass ein von c-MYC induzierter molekularer Schalter die Anzahl der Stammzellen im Darm beeinflusst und so zur Krebsentstehung beitragen kann. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin Nature Communications.

In etwa 90 Prozent aller Fälle von Dickdarm-Karzinomen ist c-MYC durch Mutationen im APC/Wnt Signalweg stark hochreguliert. Dies trifft daher auch für den Transkriptionsfaktor AP4 zu, der von dem c-MYC Regulatorprotein induziert wird. Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die als molekulare Schalter dafür sorgen, dass in der DNA gespeicherte genetische Informationen in Proteine übertragen und umgesetzt werden. Wie Hermeking in früheren Studien zeigte, kann AP4 die Metastasierung von Darmkrebs fördern. „Allerdings war bisher unbekannt, welche Funktion das AP4 Protein im Darmepithel hat und ob es auch zur Entstehung von Darmkrebs beiträgt“, sagt Hermeking.

Um dies zu untersuchen, generierten die Wissenschaftler ein Mausmodell für erblich bedingten Darmkrebs, bei dem die Mäuse im Darmepithel kein Ap4 bilden. „Dabei zeigte sich, dass Mäuse ohne das Ap4 Protein wesentlich weniger Darmtumoren entwickelten und daher durchschnittlich 100 Tage länger lebten als mit dem Protein“, sagt Hermeking. Zum Erstaunen der Wissenschaftler beeinflusste der Ap4-Verlust die Zellteilung weder im normalen Gewebe, noch in Tumoren – aber er verringerte die Anzahl der adulten Stammzellen im Darm. „Dies bestätigt ein kürzlich entwickeltes Modell, nach dem die Tumorwahrscheinlichkeit mit der Zahl der im Organ vorhandenen Stammzellen zusammenhängt. Stammzellen sind also für die Entstehung von Tumoren besonders anfällig“, sagt Hermeking.

Weitere Untersuchungen an in Zellkulturen gezüchteten organ- beziehungsweise tumorähnlichen Mikrostrukturen, sogenannten Organoiden und Tumoroiden, bestätigten diesen Effekt. Durch Analysen der Genaktivitäten konnten die Wissenschaftler zudem nachweisen, dass Ap4 Stammzellen fördert, indem es in zentrale Signalwege eingreift, die während der Entwicklung das Gleichgewicht zwischen Stammzellfunktion und Differenzierungsprozessen vermitteln.

Originalpublikation:

S. Jaeckel et al., Markus Kaller, Rene Jackstadt, Ursula Götz, Susanna Müller, Sophie Boos, David Horst, Peter Jung and Heiko Hermeking. Ap4 is rate limiting for intestinal tumor formation by controlling the homeostasis of intestinal stem cells. In: Nature Communications 2018