Darmkrebs: Unterschiedliche Wnt-Signalwege bringen Darmzellen auf die falsche Bahn

In etwa 80 Prozent aller Darmtumoren kommen Mutationen des Tumorsupressor Proteins APC (Adenomatous Polyposis Coli) vor und führen zu einer Überaktivierung im Wnt-Signalweg. Wnt gilt daher als einer der wichtigsten Biomarker bei Darmkrebs und als möglicher Angriffspunkt für neue Darmkrebstherapien. „Bisherige Ansätze, den Wnt-Signalweg zu blockieren sind jedoch an den starken Nebenwirkungen gescheitert, da der Botenstoff Wnt auch in gesunden Zellen für die Stammzellbildung und die Zellteilung essentiell ist“, erklärt Henner Farin, Nachwuchsgruppenleiter des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt.

In der vorliegenden Studie entdeckten er und seine Kollegen erstmals eine tumorspezifische  molekulare Reaktionskette, die durch Wnt ausgelöst wird. Dafür nutzten die Forscher dreidimensionale Darmkulturen, die sie aus gesundem menschlichem Darmgewebe heranzüchteten, sogenannte „Organoide“. Organoide sind eine neues Verfahren der Biomedizin. Im Labor werden Darmzellen als Zellverband vervielfältigt, so dass sie organähnliche Eigenschaften erhalten und zum Beispiel die Wirkungsweise von Medikamenten im Darm untersucht werden kann. Mit Hilfe dieser Mini-Därme konnten die Forscher die Wnt-Aktivität in Darmtumoren und den Stammzellen eines gesunden Darms vergleichen. Dazu schalteten sie das Tumor-Suppressor Protein APC gezielt aus, wodurch Krebsvorläuferstadien (Adenome) entstanden. Interessanterweise wurde dabei eine ganz andere Palette an Genen durch Wnt aktiviert, als dies in den gesunden Zellen der Fall war.

„Wir sehen hier zwei völlig verschiedene molekulare Antworten in den gesunden Zellen und den Tumorzellen. Das bedeutet, dass nicht das erhöhte Wnt-Signal per se für die Diagnose und Prognose aussagekräftig ist. Man muss sich die nachgeschalteten genetischen Aktivitätsmuster anschauen“, sagt Henner Farin. Die Ergebnisse erklären auch, warum es bislang widersprüchliche Berichte gab, die ein hohes Wnt Signal mal mit einer schlechten und mal mit einer guten Prognose in Verbindung brachten.

Die unterschiedlichen Aktivitätsmuster korrelierten die Wissenschaftler mit den molekularen Daten großer Patientenkohorten und konnten dadurch Subtypen mit günstigem und schlechterem Krankheitsverlauf zuordnen. Darüber hinaus identifizierte das Team eine Reihe von Proteinmarkern, die künftig zur Tumorerkennung genutzt werden könnten.

In ihrem Organoid-Ansatz sehen die Wissenschaftler großes Potential, neue Schwachstellen in Tumorzellen zu entdecken und anzugreifen ohne den gesunden Zellen zu schaden: „Bislang fehlte es an geeigneten in vitro Modellen, um gesunde Zellen und Tumorzellen sauber vergleichen zu können. Patientenproben sind genetisch sehr variabel und oft fehlt der Vergleich mit normalen Zellen. Mit Organoiden können wir künftig auch für andere Krebsarten die tumorspezifischen Komponenten in zellulären Signalwegen herausfiltern und damit neue krebsspezifische Schwachstellen entdecken“, freut sich Henner Farin.

Originalpublikation:

B. E. Michels et al. Human colon organoids reveal distinct physiologic and oncogenic Wnt responses. In: Journal of Experimental Medicine. (Online Publikation 21. Februar 2019) DOI 10.1084/jem.20180823