Antiangiogene Wirkstoffe sind Eckpfeiler bei der Behandlung von Patient:innen mit metastasiertem Kolorektalkarzinom. Allerdings fehlen bisher prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit dieser Medikamente. In diesem Projekt analysierten wir Tumor- und Blutproben sowie Computertomographie (CT)-Bilder von Patient:innen, die im Rahmen der randomisierten RAMTAS-Studie eine Chemotherapie mit oder ohne antiangiogenen Wirkstoff erhielten. Hierbei analysierten wir Genexpressionsprofile, post-translationale Proteinmodifikationen und somatische Genmutationen im Primärtumor und in der zirkulierenden freien DNA (cfDNA). Die CT-Bilder wurden mithilfe künstlicher Intelligenz (KI) mit Deep-Learning-Radiomics-Ansätzen analysiert. Im Rahmen dieses Projekts wurden Tumor- und Serum-/ Plasmaproben von über 350 Patient:innen sowie mehr als 800 CT-Bilder archiviert und analysiert.

Interessanterweise beobachteten wir eine unterschiedliche Glykosylierung von speziellen Antikörpern im Blut (Immunglobulinen) und unterschiedlich exprimierte N-Glykane im Tumorgewebe bei Patient:innen, die eine Chemotherapie oder die Kombination mit dem antiangiogenen Medikament erhielten. In cfDNA-Analysen stellten wir bei etwa 50 % der Patient:innen eine Überexpression der EGFR- und MET-Genkopienzahl fest. Bei Patient:innen mit einer höheren EGFR-Kopienzahl war die Wahrscheinlichkeit geringer, dass sie von der Behandlung profitierten.

Diese Ergebnisse konnten in einer unabhängigen Kohorte unter Einsatz eines anderen antiangiogenen Wirkstoffs validiert werden. Interessanterweise war der Anstieg der EGFR-Kopienzahl bei chemotherapierefraktären Patient:innen höher als bei solchen, die in früheren Linien behandelt wurden. Sobald die endgültigen Ergebnisse der laufenden RAMTAS-Studie vorliegen wird das komplexe Zusammenspiel dieser prädiktiven und prognostischen Signaturen sowie der radiologischen Parameter mithilfe eines bereits etablierten KI-basierten Algorithmus untersucht und validiert.

Zusammengefasst werden die Ergebnisse dazu beitragen, Patient:innen mit Darmkrebs zu identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine antiangiogene Therapie ansprechen. Zudem werden sie dabei helfen potenzielle Resistenzmechanismen für die weitere Entwicklung einer systemischen Behandlung zu identifizieren.