In der Studie SORATRAM, einer sogenannten Basket-Studie, soll ein neues Konzept zur Behandlung verschiedenster Tumore mit Kinase-inaktivierenden BRAF-Mutationen evaluiert werden. Das BRAF Enzym ist ein wichtiges Glied der Zellteilung fördernden RAS/RAF/MEK/ERK-Signalkette und liegt in vielen Tumoren – durch Mutationen ausgelöst – in einem hyperaktiven Zustand vor. Medikamente, die das hyperaktive Onkoprotein BRAF V600E hemmen, werden bereits bei verschiedenen Tumorerkrankungen eingesetzt. Durch die Sequenzierung von Tumorgenomen wurden auch vermehrt non-V600E-Mutationen identifiziert, deren klinische Signifikanz und Angreifbarkeit durch Medikamente noch meist unbeschrieben ist. Eine Subgruppe dieser non-V600E BRAF-Mutationen hemmen die enzymatische Aktivität der BRAF-Kinase. Diese inaktiven BRAF-Mutanten aktivieren paradoxer Weise dennoch die-ERK Signalkette und kurbeln damit die Tumorentstehung an. In präklinischen Modellen konnte gezeigt werden, dass das Medikament Sorafenib, das seit einigen Jahren zur Behandlung von Nieren- und Leberkrebs zugelassen ist, die paradoxe Wirkung Kinase-inaktiver BRAF Mutanten blockieren kann. Die Kombination von Sorafenib mit dem Inhibitor Trametinib führt zu einer noch besseren Blockade des Tumorwachstums. Die Wirksamkeit dieser SORATRAM-Kombination wurde bereits in einem Indexpatienten mit einem metastasierten Melanom demonstriert (1). 

Anhand der SORATRAM-Studie, deren Durchführung an allen DKTK-Standorten geplant ist, sollen

• Patienten des DKTK MASTER-Netzwerkes identifiziert werden, deren Tumoren sogenannte non-V600 BRAF-Mutationen tragen 

• Mutationen hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegenüber BRAF-, CRAF- und MEK-Inhibitoren und Kombinationen davon charakterisiert werden

• 30 DKTK MASTER-Patienten mit non-V600 BRAF-Mutationen, die nach in vitro Testung auf eine CRAF/MEK-Hemmung ansprechen, mit Sorafenib und Trametinib in einer prospektiven multizentrischen Phase-2-Studie behandelt werden

Durch die umfassenden Sequenzierungen von Tumoren im DKTK-Netzwerk, insbesondere durch das MASTER-Programm, werden derzeit viele neuartige BRAF-Mutationen unklarer Signifikanz identifiziert. Diese werden im Rahmen der Studie auf ihr Kinase-inaktivierendes Potential validiert und verifiziert sowie hinsichtlich ihres onkogenen Potentials und ihrer pharmakologischen Angreifbarkeit validiert. Die Katalogisierung aller non-V600E-Mutationen kann dann für personalisierte Therapie-Empfehlungen genutzt werden.

(1) Hoefflin R, Geißler AL, Fritsch R, Claus R, Wehrle J, Metzger P, et al. Personalized clinical decision making through implementation of a Molecular Tumorboard – a German single centre experience.  JCO Precision Oncology. 2018;DOI: 10.1200/PO.18.00105 JCO Precision Oncology - published online August 16, 2018