Um Krebssignalwege bei den verschiedenen Krebsarten aufzuspüren und zu untersuchen, benötigen Wissenschaftler innovative Technologien. Mit Hochdurchsatzverfahren (‚Deep Sequencing’) werden eine zunehmende Anzahl an relevanten Signalproteinen für verschiedene Tumortypen identifiziert. Ein wesentlicher Engpass zum Verständnis der Biologie von Tumorerkrankungen und zur Entwicklung zielgerichteter Krebsmedikamente ist aber das eingeschränkte Wissen über die Funktion der neu identifizierten Signalproteine. Es werden daher schnelle und effiziente Werkzeuge zur Validierung der entsprechenden Krebsgene auf der Ebene des Organismus benötigt. Diese sind häufig so komplex, dass sie nur in größeren Forschungsnetzwerken entwickelt und angewandt werden können.

In diesem Joint Funding Projekt kooperieren deshalb Wissenschaftler des DKTK Programms Signalwege der Krebsentstehung und der DKTK Plattform Präklinische Modelle aus allen Standorten. Ihr Ziel ist es, Methoden zur effizienten und zuverlässigen Inaktivierung von Signalproteinen in Hochdurchsatzverfahren zu etablieren. Dazu werden die entsprechenden Gene durch molekulargenetische Verfahren wie RNA-Interferenz oder CRISPR Nucleasen stillgelegt. Im Hochdurchsatzverfahren werden hunderte Gene eines bestimmten Signalwegs blockiert - jeweils ein Gen pro Zellkulturschale. Verlieren die Krebszellen in einer Zellkulturschale ihre Tumoreigenschaften, können die Forscher eine Verbindung zu dem hier ausgeschalteten Gen bzw. Signalprotein herstellen und dessen Funktion weiter untersuchen. Diese Technologie wird auf die verschiedenen Schwerpunktthemen des Forschungsprogramms (Zellwachstum und Zelldifferenzierung, Tumormikromilieu, Zelltodsignalwege und Epigenetik) und auf verschiedene Tumorentitäten angewandt. Dazu werden unterschiedliche zwei- und dreidimensionale Zellkulturen sowie Maus-Tumormodelle eingesetzt.

Im Rahmen des Joint Funding Projektes wird z.B. unter Koordination von Clemens Schmitt, Berlin, eine kleinere RNA-Interferenz Bibliothek zur gezielten Analyse der Regulation von Tumorsuppressoren in Lymphomen generiert. Spezifische Signalproteine sollen identifiziert werden, die als pharmakologische Zielstrukturen klinisch relevant sein könnten. Zusätzlich entwickeln Wissenschaftler des Joint Funding Projektes um Roland Rad und Roland Schmid, beide München, sogenannte Genom-Editierungstechnologien. Hiermit können im Krebs-Tiermodell die Gene der identifizieren Signalproteine gezielt ausgeschaltet bzw. die identifizierten Veränderungen eingebaut werden. Die beobachteten Auswirkungen auf die Krebsentstehung und Metastasierung liefern wichtige Informationen für die Aktivität des identifizierten Signalproteins und dessen Eignung für Anwendungen in der Diagnostik und Therapie. Wissenschaftler um Cornelius Miething in Freiburg etablieren eine RNA-Interferenz-Bibliothek für zentrale Enzyme der zellulären Signalverarbeitung, den sogenannten Kinasen (> 800 Gene), Phosphatasen (> 200 Gene), Peptidasen (> 400 Gene), sowie für Peptidaseinhibitoren (> 180 Gene). Bei der Etablierung relevanter Tiermodelle erfolgt eine enge Kooperation mit der Helmholtz-Allianz "Preclinical Comprehensive Cancer Center(PCCC)", die vom Heidelberger DKTK Wissenschaftler Hellmut Augustin geleitet wird.