Defekte in der DNA-Reparatur mittels homologer Rekombination (HRR) stellen eine synthetische Letalität für die Behandlung mit bestimmten Medikamenten zur Blockierung der Reparatur von DNA-Schäden, den PARP-Inhibitoren, dar. Jedoch können die ursächlichen Mutationen, die zu dem DNA-Reparaturdefekt führen, häufig weder direkt noch mittels Gesamtgenomsequenzierung (WGS) einer Tumorprobe identifiziert werden. Daher ist die Erkennung von „genomic scars“, d. h. von Abdrücken des DNA-Reparaturdefekts im Genom, wichtig, um die Erkennung der HRR-Defizienz zu verbessern.

Wir haben den TOP-ART-Score entwickelt, der die Quantifizierung von „genomic scars“ sowohl in der WGS als auch in der Gesamtexomsequenzierung ermöglicht. Dieser wurde zur Auswahl von Patient:innen in einer klinischen Studie eingesetzt, in der sie mit einem PARP-Inhibitor behandelt werden. Eine Zwischenauswertung dieser Studie verlief erfolgreich. Die Sammlung von Proben aus dieser Studie ermöglicht eine besonders tiefe genomische Charakterisierung von HRR-Defizienz. Im Labor wurden Patienten-abgeleitete ex-vivo Kulturen etabliert und auf Arzneimittelsensitivität und mittels funktioneller Assays untersucht.