Maligne Gliome sind die häufigsten Tumoren des Gehirns und äußerst schwer zu behandeln. Neue Forschungsarbeiten haben zahlreiche Veränderungen der Erbsubstanz in Gliomzellen nachgewiesen. Durch eine genaue Analyse dieser komplexen Veränderungen konnten Tumorsubtypen identifiziert werden, die gemeinsame molekulare Eigenschaften aufweisen. Diese molekularen Eigenschaften wiederum können zu einer verbesserten Diagnosestellung sowie genaueren Vorhersage der Prognose und des Ansprechens auf bestimmte Behandlungsformen im einzelnen Patienten beitragen.

In diesem Kooperationsprojekt etablieren die DKTK Wissenschaftler neue, auf molekularen Markern basierende Diagnoseverfahren für maligne Gliome. Diese sollen helfen, den Patienten eine maßgeschneiderte Therapie anbieten zu können, die für ihren „molekularen“ Tumorsubtyp die besten Erfolgsaussichten bietet. Die Wissenschaftler untersuchen zunächst, wie molekulare Veränderungen und daraus abgeleitete Tumorsubtypen den Therapieerfolg bei zuvor behandelten Gliompatienten beeinflusst haben. Sie können dazu auf gut dokumentierte Therapieverläufe und Tumorproben zahlreicher Patienten zurückgreifen, die zuvor an den beteiligten Universitätskliniken mit den gegenwärtig verfügbaren Behandlungsformen, das heißt. Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie, behandelt wurden. Die Patienten hatten sich damit einverstanden erklärt, dass Daten zu ihrem Therapieerfolg und Biopsieproben ihrer Tumoren für Forschungsarbeiten genutzt werden dürfen - zum Wohl zukünftiger Krebspatienten. Die Tumorbiopsien werden dazu mit unterschiedlichen Hochdurchsatzmethoden (zum Beispiel Genom- und Transkriptomsequenzierung, Kandidatengenanalyse) analysiert, um genetische und epigenetische Veränderungen in der Erbsubstanz der Tumorzellen, das heißt dem Krebsgenom, und Abweichungen in der Proteinzusammensetzung der Krebszellen aufzudecken. Außerdem werden epigenetische Veränderungen analysiert, die bestimmen, wie stark ein Gen abgelesen wird. Die dabei entdeckten neuen oder bereits bekannten molekularen Veränderungen korrelieren die Experten dann mit dem Krankheitsverlauf und dem Therapierfolg. Onkologen können aufgrund dieser Erkenntnisse ihre Gliompatienten in Zukunft mit der für den jeweiligen molekularen Subtyp besten Therapie behandeln. Es ist geplant, dass die DKTK Ärzte und Wissenschaftler diese neuen Diagnoseverfahren und darauf aufbauende Therapien zunächst im Rahmen kontrollierter klinischer Studien anbieten werden, um ihre Erkenntnisse zu validieren. Hierfür entwickeln und installieren sie bereits neue Infrastrukturen und DKTK-weit standardisierte Prozessabläufe, die im Klinikalltag für die Gewebeentnahme, Routinesequenzierung, Diagnostik und Therapieentscheidung erforderlich sind.

Beteiligte Standorte

Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Heidelberg, München

Immer häufiger werden Antikörper als zielgerichtete Therapeutika zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt. Diese können Moleküle auf der Oberfläche von Krebszellen sehr spezifisch erkennen und nur deren Funktion blockieren oder das Immunsystem des Patienten gegen den Tumor aktivieren. Antikörper werden auch in Kombination mit Chemotherapie verabreicht, so beim fortgeschrittenen Dickdarmkrebs. Auch bei dieser Kombinationstherapie beobachten Ärzte primäre bzw. sekundäre Therapieresistenzen: manche Patienten sprechen auf die Therapie nicht an, bei anderen Patienten wirkt sie nur vorrübergehend. Durch die Sequenzierung von Tumorproben werden zunehmend Veränderungen in der Erbinformation der Krebszellen identifiziert. Aber noch ist nicht bekannt, welche dieser Veränderungen für die Therapieresistenz bei Darmkrebspatienten verantwortlich sind.

Dieses standortübergreifende Projekt hat das Ziel die molekularen Verursacher der primären und sekundären Therapieresistenz bei Dickdarmkrebs aufzudecken. Dann könnten Onkologen bereits bei der Therapieplanung berücksichtigen, gegen welche Medikamente ein Patient resistent ist bzw. mit großer Wahrscheinlichkeit Resistenzen entwickeln wird. Die Wissenschaftler verfolgen zwei Ansätze: Um primäre Tumorresistenzen zu verstehen, untersuchen sie im ersten Ansatz Tumorproben von Patienten, die bereits mit einer Antikörper-Chemo-Kombinationstherapie behandelt wurden und für die der Therapieerfolg bekannt ist. Dazu wird aus den Proben DNA isoliert und etwa 500 Gene, die in Verbindung mit Darmkrebs stehen, werden sequenziert, um Genveränderungen zu bestimmen. Parallel wird nachgewiesen, ob Zellen des Immunsystems in den Tumor eingewandert sind, da DKTK Wissenschaftler Hinweise darauf haben, dass diese Immunzellinfiltration mit einem besseren Therapieerfolg korreliert. Die Forscher konzentrieren sich dabei v.a. auf Veränderungen die sich signifikant unterscheiden zwischen Patienten, die besonders gut bzw. besonders schlecht auf die Therapie angesprochen haben. Im darauf folgenden zweiten Ansatz werden die Wissenschaftler der beteiligten Standorte Tumorbiopsien von 60 Patienten vor der Behandlung und bei einem Rückfall entnehmen. Diese Proben werden wie bei dem ersten Ansatz auf molekulare Veränderungen untersucht. Mit den Ergebnissen können die Forscher zunächst ihre Schlussfolgerungen aus dem ersten Ansatz verifizieren und darüber hinaus erstmals auch Ursachen der sekundären Therapieresistenz erforschen (durch Vergleich der Biopsien vor und nach Therapie bei Patienten mit Rückfallerkrankung). In Zukunft sollen die Gen- und Immunanalysen als Routinediagnostik erfolgen, um jedem Dickdarmkrebs-Patienten die für sie/ihn optimale Therapieoption anbieten zu können.

Beteiligte Standorte

Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Heidelberg, München

Menschen im Alter von 40 bis 60 Jahren haben ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko an Darmkrebs zu erkranken, wenn bereits Verwandte ersten Grades von dieser Krankheit betroffen sind. Experten empfehlen für diese Risikogruppe eine frühzeitige Teilnahme an Dickdarmkrebs-Screeningprogrammen. In Deutschland wird die Darmkrebsvorsorge mittels Darmspiegelung jedoch einheitlich erst ab einem Alter von 55 Jahren angeboten.

Ziel dieses Verbundprojektes ist es zunächst zu ermitteln, wie häufig bei Personen mit einer familiären Vorbelastung im Alter von 40-55 Jahren bereits Darmkrebs oder seine Vorstufen vorhanden sind, die mittels Darmspiegelung entdeckt und entfernt werden können. Dazu bieten die beteiligten Ärzte 1200 Probanden im Alter von 40 – 54 Jahren und mit familiärer Vorbelastung eine Darmspiegelung an. Auf der Basis dieser Daten können verbesserte Vorsorgeangebote für diese Risikogruppe entwickelt werden. Weiterhin möchten die Wissenschaftler neue und weniger invasive Nachweismethoden für eine Krebsfrüherkennung etablieren. Hierzu werden Blut- und Stuhlproben auf molekulare Risikofaktoren und Biomarker untersucht, die sich für eine Krebsfrüherkennung eignen.

Basierend auf dieser Studie sollen neue Erkenntnisse für eine verbesserte Darmkrebsvorsorge in der Risikogruppe der Menschen mit familiärer Vorgeschichte gewonnen werden. Damit könnte ein erheblicher Anteil der jährlich ca. 15.000 Darmkrebserkrankungen, die in Deutschland bei Menschen unter 65 Jahren auftreten, vermieden oder frühzeitig erkannt und effektiver behandelt werden.

Beteiligte Standorte

Dresden, Heidelberg, München, Tübingen

Um Krebssignalwege bei den verschiedenen Krebsarten aufzuspüren und zu untersuchen, benötigen Wissenschaftler innovative Technologien. Mit Hochdurchsatzverfahren (‚Deep Sequencing’) werden eine zunehmende Anzahl an relevanten Signalproteinen für verschiedene Tumortypen identifiziert. Ein wesentlicher Engpass zum Verständnis der Biologie von Tumorerkrankungen und zur Entwicklung zielgerichteter Krebsmedikamente ist aber das eingeschränkte Wissen über die Funktion der neu identifizierten Signalproteine. Es werden daher schnelle und effiziente Werkzeuge zur Validierung der entsprechenden Krebsgene auf der Ebene des Organismus benötigt. Diese sind häufig so komplex, dass sie nur in größeren Forschungsnetzwerken entwickelt und angewandt werden können.

In diesem Joint Funding Projekt kooperieren deshalb Wissenschaftler des DKTK Programms Signalwege der Krebsentstehung und der DKTK Plattform Präklinische Modelle aus allen Standorten. Ihr Ziel ist es, Methoden zur effizienten und zuverlässigen Inaktivierung von Signalproteinen in Hochdurchsatzverfahren zu etablieren. Dazu werden die entsprechenden Gene durch molekulargenetische Verfahren wie RNA-Interferenz oder CRISPR Nucleasen stillgelegt. Im Hochdurchsatzverfahren werden hunderte Gene eines bestimmten Signalwegs blockiert - jeweils ein Gen pro Zellkulturschale. Verlieren die Krebszellen in einer Zellkulturschale ihre Tumoreigenschaften, können die Forscher eine Verbindung zu dem hier ausgeschalteten Gen bzw. Signalprotein herstellen und dessen Funktion weiter untersuchen. Diese Technologie wird auf die verschiedenen Schwerpunktthemen des Forschungsprogramms (Zellwachstum und Zelldifferenzierung, Tumormikromilieu, Zelltodsignalwege und Epigenetik) und auf verschiedene Tumorentitäten angewandt. Dazu werden unterschiedliche zwei- und dreidimensionale Zellkulturen sowie Maus-Tumormodelle eingesetzt.

Im Rahmen des Joint Funding Projektes wird z.B. unter Koordination von Clemens Schmitt, Berlin, eine kleinere RNA-Interferenz Bibliothek zur gezielten Analyse der Regulation von Tumorsuppressoren in Lymphomen generiert. Spezifische Signalproteine sollen identifiziert werden, die als pharmakologische Zielstrukturen klinisch relevant sein könnten. Zusätzlich entwickeln Wissenschaftler des Joint Funding Projektes um Roland Rad und Roland Schmid, beide München, sogenannte Genom-Editierungstechnologien. Hiermit können im Krebs-Tiermodell die Gene der identifizieren Signalproteine gezielt ausgeschaltet bzw. die identifizierten Veränderungen eingebaut werden. Die beobachteten Auswirkungen auf die Krebsentstehung und Metastasierung liefern wichtige Informationen für die Aktivität des identifizierten Signalproteins und dessen Eignung für Anwendungen in der Diagnostik und Therapie. Wissenschaftler um Cornelius Miething in Freiburg etablieren eine RNA-Interferenz-Bibliothek für zentrale Enzyme der zellulären Signalverarbeitung, den sogenannten Kinasen (> 800 Gene), Phosphatasen (> 200 Gene), Peptidasen (> 400 Gene), sowie für Peptidaseinhibitoren (> 180 Gene). Bei der Etablierung relevanter Tiermodelle erfolgt eine enge Kooperation mit der Helmholtz-Allianz "Preclinical Comprehensive Cancer Center(PCCC)", die vom Heidelberger DKTK Wissenschaftler Hellmut Augustin geleitet wird.

Selbst wenn Krebserkrankungen auf eine Therapie ansprechen, kann es nach Wochen, Monaten oder Jahren zu einem Rückfall kommen, an dem die Patienten oft sterben. Verursacht wird ein solches sogenanntes Rezidiv durch Krebszellen, die gegen die ursprüngliche Behandlung resistent waren.

Im Zentrum dieses Forschungsprojektes steht eine klinische Studie, die sogenannte RELAZA 2 Studie (Leitung U. Platzbecker, Partnerstandort Dresden) zur Behandlung eines Blutkrebses, der Akuten Myeloischen Leukämie (AML). Ärzte der DKTK Standorte und Kollegen an kooperierenden Kliniken behandeln in dieser Studie AML Patienten, bei denen ein Rückfall im Frühstadium diagnostiziert wurde, mit einer neuen Chemotherapie. Dadurch soll der Rückfall verzögert oder sogar verhindert werden. Die DKTK Wissenschaftler führen nun begleitend zu dieser Studie intensive Forschungsarbeiten durch, um in Zukunft eine frühere und präzise Erkennung und Behandlung von Rezidiven bei AML Patienten zu ermöglichen.

Die Arbeitsgruppen von Christian Thiede und Karsten Spiekermann in Dresden und München sequenzieren die Krebszellgenome der Patienten. Dadurch werden Krebsgene aufgespürt, die eine frühzeitige Diagnose ermöglichen oder eine Prognose darüber zulassen, ob ein Patient von einer Therapie profitieren wird oder nicht. In Frankfurt analysieren Christian Brandts mit seinen Kollegen gleichzeitig die Proteine dieser Krebszellen um festzustellen, ob Veränderungen in der Menge oder Struktur einzelner oder mehrerer Proteine eine akkurate und frühzeitige Diagnose oder Prognose ermöglichen. Darüber hinaus könnten sich die identifizierten Proteine als Angriffspunkte für neue Therapien eignen.

Irmela Jeremias in München setzt AML Biopsien der Patienten ein, um im Tiermodell die Erkrankung der Patienten möglichst gut nachzuahmen. Diese anspruchsvollen Modelle eignen sich besonders gut, um neue Therapien zu testen. So werden in Kooperation mit Simone Fulda (Frankfurt) Substanzen untersucht, die den Zelltod auslösen.

Darüber hinaus führen Justus Duyster und Cornelius Miething in Freiburg und Magdalena Götze in München funktionellen Studien mit AML Zellen bzw. speziellen Zell-Subpopulationen der AML, den Krebsstammzellen, durch. Ihr Ziel ist es grundlegende Vorgänge bei der Entstehung, Rezidivbildung und Therapieresistenz bei AML Patienten besser zu verstehen. Dazu werden in Zellkulturen und in den oben genannten Tiermodellen einzelne Gene dieser Zellen im Hochdurchsatzverfahren ausgeschaltet (Link zum JF neue Werkzeuge), um zu studieren, welche Rolle sie bei der AML Erkrankung spielen. Neben den Krebszellen selbst wird Zellen der Tumorumgebung eine Rolle bei der Krebserkrankung und Rezidivbildung zugesprochen. So können sie Krebszellen bei der Chemotherapie „schützen“. Deshalb untersucht das Team von Claudia Baldus in Berlin, wie diese Zellen bei den AML Patienten verändert sind und wie sie mit den Krebszellen interagieren. Erkenntnisse durch diese funktionellen Studien mit Krebszellen der AML-Patienten sollen neue Strategien in der Therapie ermöglichen, z.B. durch die Identifizierung neuer Angriffspunkte auf Krebsstammzellen oder in der Tumormikroumgebung.