Gemeinschaftliche Initiativen

INFORM - INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood and Adolescents (jetzt eine etablierte internationale Registerstudie *)

Kindliche Krebserkrankungen können heute in etwa 75% der Fälle geheilt werden. Dies ist insbesondere der systematischen Entwicklung von Kombinationschemotherapien zu verdanken. Bei Kindern mit einem Rückfall (Krebsrezidiv) sind jedoch die Heilungschancen, mit wenigen Ausnahmen, sehr gering: Ihre Krebszellen sind resistent gegen die Chemotherapien geworden. Wissenschaftler haben in den letzten Jahren durch Krebsgenomsequenzierungen zunehmend molekulare Veränderungen bei Kinderkrebs identifizieren können. Dabei wurden zahlreiche neue krebsspezifische Moleküle entdeckt, die sich als Ziel für zielgerichtete Medikamente eignen. Solche Medikamente sind zum Teil für die Behandlung anderer Krebsarten bereits zugelassen oder befinden sich noch in der Entwicklung, werden aber bisher nicht für kindliche Tumorrezidive eingesetzt. Hierfür müssten die für jeden kleinen Patienten charakteristischen molekularen Veränderungen der Krebszellen zunächst bestimmt werden.

Mit INFORM („INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood and Adolescents“) soll ein innovativer klinischer Prozess etabliert werden, der Tumorzellen von Kindern mit Krebsrezidiven untersucht, um im Falle entsprechender molekularer Veränderungen eine maßgeschneiderte Behandlungsstrategie anbieten zu können. Dies erfordert die Entnahme einer Tumor- und einer Blutprobe, deren Aufarbeitung, verschiedene Sequenzierungsmethoden mit anschließender Computerauswertung der komplexen Daten zur Bestimmung der individuellen molekularen Veränderungen der Krebszellen und der Erstellung einer personalisierten Behandlungsempfehlung. Bei INFORM engagieren sich Experten für 11 verschiedene Kinderkrebsarten, wie Hirntumoren, Blutkrebs und Knochenkrebs. In einer ersten Phase, der Registerstudie, werden die oben genannten Abläufe deutschlandweit unter Beteiligung aller Kinderkrebszentren etabliert. Die Sequenzierungen erfolgen an einem Standort und damit in einheitlichen Prozessen. Die Ärzte und Wissenschaftler wollen damit die erforderlichen standardisierten Prozesse mit möglichst kurzer Umlaufzeit etablieren. In der zweiten Phase, der klinischen Studie, nutzen die Kinderonkologen diese Abläufe der Molekulardiagnostik, um Kinder mit Krebsrezidiven deutschlandweit maßgeschneiderte Therapien soweit es geht zu ermöglichen. Diese neuen Behandlungsverfahren werden von Wissenschaftlern begleitet, die untersuchen werden, wie genau die Krebszellen der Patienten auf die verschiedenen Medikamente ansprechen. Eine einmalige Chance, um die Therapie von Krebs bei Kindern weiter zu verbessern.

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Koordinatoren

Beteiligte Standorte

Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München, Tübingen

Multizentrische Datenbank DKTK-RadPlanBioPlatform Gliom und Rektumkarzinom zur Analyse strahlenbiologischer/radioonkologischer Prognoseparameter

Bei der Strahlentherapie werden Patienten in Abhängigkeit von den Eigenschaften ihres Tumors mit unterschiedlichen Bestrahlungsstrategien behandelt (verschiedene Strahlendosen, Bestrahlungstechniken, Kombinationstherapien usw.) und sprechen unterschiedlich auf die Behandlung an. Dabei wird der Tumor vor und nach der Behandlung genau untersucht, z.B. durch bildgebende Verfahren und Tumorbiopsien. Die Dokumentation der Behandlungsparameter und des Therapieerfolgs, erhoben nach aktuellen Datenschutzbestimmungen, ist von großem Wert, um Strahlentherapien zu verbessern. Die hierfür erforderlichen Daten sind aber sehr komplex und werden von den verschiedenen Kliniken meist unterschiedlich erhoben. Um zu validen Ergebnissen zu kommen, müssen die Analysen aber die Daten mehrerer Kliniken berücksichtigen (sogenannte multizentrische Studien).

Ziel dieser Initiative ist es daher, eine DKTK-weite Forschungsinfrastruktur, die RadPlanBio Plattform, aufzubauen und für erste wissenschaftliche Untersuchungen zu nutzen. Zunächst werden die Ergebnisse bereits abgeschlossener Strahlentherapien aller DKTK Standorte bei Hirn- und Rektumtumoren in einer standardisierten und standortübergreifenden Datenbank erfasst. Damit wird es Wissenschaftlern ermöglicht, durch genaue Analyse der Behandlungsmethoden und Therapieerfolge sowie biologischer, technischer und bildgebender Parameter Patientengruppen zu identifizieren, die möglicherweise auf bestimmte Therapien besonders gut oder besonders schlecht ansprechen. Darüber hinaus werden konkrete Fragestellungen formuliert, die in multizentrischen randomisierten klinischen Studien beantwortet werden. Dabei sollen unter anderem Moleküle in Tumorbiopsien und Tumorveränderungen in bildgebenden Verfahren identifiziert werden, die einen späteren Therapieerfolg vorhersagen können. Dies bildet die Grundlage für spätere weitere Studien zur Individualisierung der Therapie.

Koordinatoren

Beteiligte Standorte

Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München, Tübingen

Neue Prostatakrebsdiagnostik – Eine prospektive Multizenterstudie (Phasen 1/2) zur Prüfung der diagnostischen Genauigkeit des neuen PET Tracers 68Ga-PSMA-11 für die präoperative PET/CT Bildgebung des Prostatakarzinoms bei Hochrisikopatienten *

Das Prostatakarzinom ist in Deutschland die häufigste und weltweit die zweithäufigste Tumorerkrankung bei Männern. Für das Jahr 2012 sind allein in Deutschland 77.300 Neudiagnosen sowie 10.400 Sterbefälle registriert worden (GLOBOCAN 2012 (IARC)). Die Sterblichkeit ist vor allem darauf zurückzuführen, dass es nach initialer Therapie des Primärtumors häufig zu einem Rezidiv kommt.

Deshalb haben sich DKTK Wissenschaftler zum Ziel gesetzt, ein neues nichtinvasives Diagnoseverfahren zu entwickeln, das Primärtumore und Rezidive des Prostatakarzinoms frühzeitig erkennt. Diese können dann effektiver behandelt werden. Die Wissenschaftler konzentrieren sich auf ein besonderes Rezeptormolekül, das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA), das in allen Stadien des Prostatakarzinoms hochreguliert ist. Es handelt sich dabei um ein membranständiges Protein, welches in Prostatakrebszellen in bis zu 100- bis 1000-fach höheren Mengen vorkommt als in normalen Prostata-Zellen. Ein PSMA-bindendes Molekül, ein sogenannter PSMA Ligand, sollte sich also im Prostatakarzinom anreichern. Heidelberger Wissenschaftler entwickelten kürzlich einen radioaktiv markierten PSMA Liganden (68Ga-PSMA-11) für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), der sich tatsächlich in Tumoren spezifisch anreichert und mittels PET/CT Bildgebung dargestellt werden kann. Erste Untersuchungen in einer begrenzten Anzahl von Patienten deuten darauf hin, dass dieses Verfahren eine verbesserte Diagnose von Prostatakrebs ermöglicht. Die Kooperation der DKTK Standorte und weiterer nationaler und internationaler Universitätskliniken ermöglicht eine sogenannte prospektive multizentrische klinische Prüfung der Phasen 1 und 2 mit dem neuen PET Radioliganden 68Ga-PSMA-11. Dabei wird das PSMA Diagnoseverfahren mit standardisiert hergestelltem Radioliganden auf seine Sicherheit und Genauigkeit an einer größeren Patientenzahl untersucht und weiter optimiert. Dies ist erforderlich, bevor das neue Verfahren in der Routinediagnostik eingesetzt werden kann. Sollten die Ärzte und Wissenschaftler in dieser Studie den diagnostischen Mehrwert des PSMA Liganden bei Prostatakrebs bestätigen, wird sich dies entscheidend auf die Therapielenkung und Behandlung des Prostatakarzinoms auswirken. Insbesondere ergibt sich auch ein neuer Ansatz für die Krebstherapie: Radioaktiv markierte PSMA Liganden können zur zielgerichteten „inneren Bestrahlung“ des Prostatakarzinoms nach ihrer intravenösen Verabreichung eingesetzt werden. Dabei geben die an die PSMA Liganden gebundenen, im Tumor angereichert Radionuklide vorrübergehend eine therapeutisch wirksame Strahlendosis ab. Ein vergleichbares nuklearmedizinisches Behandlungsverfahren (die Radiojodtherapie) wird bereits seit Langem erfolgreich bei Schilddrüsenkrebs eingesetzt.

* Jetzt ein Joint Funding Projekt, mehr Informationen hier.

Koordinatoren

Prof Dr Frederik Giesel
Geschäftsführender Oberarzt
Universitätsklinikum Heidelberg

Beteiligte Standorte

Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Freiburg, Heidelberg, München, Tübingen; plus Erlangen, Innsbruck, Zürich

LACID: LSD1 als Antitumor-Target in der Klinik (TRANSATRA) und der Wirkstoffentwicklung (Projekt abgeschlossen*)

Für Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML), insbesondere bei älteren Erkrankten, ist die Behandlung mit Standard-Chemotherapie derzeit oft unbefriedigend. Ein in dieser Krebsart verstärkt auftretendes Protein, die Lysin-spezifische Histon-Demethylase-1 (LSD1), wird von Wissenschaftlern als vielversprechendes Ziel für eine neue AML-Therapie eingestuft. Dieses Protein verändert das Ablesen der Erbsubstanz, ein als epigenetische Regulation bezeichnetes Phänomen, das an der Krebsentstehung beteiligt ist.

DKTK-Ärzte untersuchen in diesem Projekt zunächst eine auf LSD-1-Inhibition basierende Therapie in AML Patienten. Dabei nutzen sie aus, dass ein LSD-1 blockierender Wirkstoff, TCP (Tranylcypromin), bereits für die Anwendung am Menschen, allerdings zur Behandlung von Depressionen, zugelassen und gut verträglich ist. In Zellkulturen und Tierexperimenten wurde nachgewiesen, dass TCP gemeinsam mit einem weiteren Wirkstoff, ATRA, sehr wirksam ist. Dabei wird das Wachstum der AML-Zellen blockiert. Nun bieten die Ärzte AML-Patienten, bei denen etablierte Therapien unwirksam sind, diese TCP/ATRA-Kombinationstherapie im Rahmen einer Klinischen Studie an. Dabei untersuchen sie die Verträglichkeit und die molekularen Auswirkungen auf die Tumorzellen der Patienten. In einem zweiten Ansatz untersuchen Wissenschaftler einen weiteren Wirkstoff gegen LSD-1, Namolin. Sie stellen mit Hilfe von Strukturanalysen zunehmend optimierte Wirkstoffvarianten her, deren Wirksamkeit sie zunächst im Labor untersuchen. Mit besonderem Interesse verfolgen sie dabei, wie die molekularen Auswirkungen auf AML-Zellen im Vergleich zu den Ergebnissen für TCP in AML-Patienten ausfallen.

Da LSD-1 auch bei anderen Krebserkrankungen, wie Hirntumore, Darmkrebs und Prostatakrebs, eine Rolle spielt, testen Experten an den verschiedenen DKTK-Standorten die Wirksamkeit der neuen LSD-1-Inhibitoren auch in den Zellen dieser Krebserkrankungen. Dabei liegt der Fokus auf der Erforschung der Wirkmechanismen in den verschiedenen Tumoren. Die Wissenschaftler haben das Ziel, die Erkenntnisse aus der Behandlung von AML-Patienten auch für die Entwicklung besserer Therapien bei anderen Krebserkrankungen zu nutzen.

* TRANSATRA-Studie initiiert und laufend (mehr Informationen hier)

Koordinatoren

Beteiligte Standorte

Dresden, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München, Tübingen

Standardisierte „Next Generation“ Diagnostik für die molekulare Tumorpathologie – Eine Voraussetzung für prädiktive translationale Medizin (abgeschlossen)

Die Krebsforschung hat gezeigt, dass sich die molekularen Eigenschaften von Tumoren bei verschiedenen Patienten deutlich unterscheiden können, auch wenn die Tumoren von demselben Organ abstammen. Diese molekularen Eigenschaften sind es aber, die bestimmen auf welche Therapie ein Tumor anspricht. Krebsforscher entwickeln darüber hinaus neue Therapien, die gezielt auf tumorspezifisch veränderte Moleküle wirken. Ein Nachweis der molekularen Eigenschaften von Krebszellen für jeden Patienten durch eine molekulare Diagnostik würde maßgeschneiderte, individuelle Therapien mit besseren Erfolgsaussichten ermöglichen.

Die Wissenschaftler dieses Projektes entwickeln Verfahren für eine molekulare Krebsdiagnostik, die für eine breite Anwendung in vielen Krebszentren geeignet ist. Durch neue Sequenziermethoden ist es bereits technisch möglich das Krebsgenom - damit das molekulare Profil einzelner Tumoren - zeit- und kosteneffizient zu bestimmen. In der Forschung finden diese Methoden bereits breite Anwendung. Die DKTK Wissenschaftler etablieren und verifizieren nun Hochdurchsatzverfahren, die eine verlässliche sowie zeit- und kosteneffiziente Anwendung dieser Sequenziermethoden für viele Krebsarten und große Patientenzahlen ermöglichen. Zunächst optimieren sie die erforderlichen Prozesse zur Probenaufarbeitung und Sequenzierung. Anschließend vergleichen und vereinheitlichen sie die Diagnoseverfahren an den beteiligten Universitätskliniken, zunächst durch parallele Sequenzierung relevanter Bereiche des Krebsgenoms für drei Krebsarten: Brust-, Dickdarm- und Lungenkrebs. Damit wird dieses Projekt ein standardisiertes Molekulardiagnoseverfahren für eine breite Anwendung in der Onkologie bereitstellen. Eine Voraussetzung dafür, dass immer mehr Krebspatienten von individualisierten Krebstherapien profitieren können.

Koordinator

Beteiligte Standorte

Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München, Tübingen

DKTK Surgery

Chirurgische Onkologie in der Präzisionsmedizin: Identifizierung prädiktiver Biomarker für eine individualisierte chirurgische Behandlung gastrointestinaler Tumore.

In dieser strategischen Initiative des DKTK vernetzen sich Chirurgen aller Partnerstandorte mit weiteren DKTK Experten, um Patienten-individualisierte Behandlungen auch in der chirurgischen Onkologie einzuführen. Ziel ist es, bei Patienten mit Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs molekulare Biomarker zu identifizieren, die frühzeitig lokal streuende Tumoren von fernmetastasierenden Tumoren unterscheiden. Erstere können so durch radikalere Operationen kurativ entfernt werden, während letztere besser durch eine schonendere Operation in Kombination mit frühzeitiger systemischer Therapie behandelt werden.

Koordinatoren

Prof. Dr. Christoph Reißfelder

Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden