23.02.2021

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PSMA-bindende Wirkstoffe: vielseitig einsetzbar gegen Prostatakrebs

PSMA-bindende Wirkstoffe docken spezifisch an Prostatakrebszellen an. Gekoppelt an diagnostische oder therapeutische Radionuklide können sie die Diagnostik und die Behandlung von Prostatakrebs verbessern. Wissenschaftler vom DKTK Partnerstandort Freiburg untersuchten zusammen mit Wissenschaftlern vom Max-Planck-Institut für medizinische Forschung nun erstmal mithilfe der STED-Mikroskopie, wie diese Wirkstoffe von der Zelle aufgenommen und intrazellulär verteilt werden. Darüber hinaus zeigte ein erster klinischer Einsatz, dass hybride PSMA-bindende Wirkstoffe, die sowohl ein diagnostisches Radionuklid als auch einen Fluoreszenzfarbstoff beinhalten, geeignet sind, Prostatakrebs sowohl vor als auch während der Operation sichtbar zu machen.
Im DKTK verbindet sich das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg als Kernzentrum langfristig mit onkologisch besonders ausgewiesenen universitären Partnerstandorten in Deutschland.

Mit der STED-Mikroskopie kann die Verteilung und Anreicherung von PSMA-bindenden Wirkstoffen (rot) in Prostatakrebszellen untersucht werden. Im Vergleich dazu: Die Verteilung von PSMA (cyan). © Ann-Christin Eder, DKTK und Jessica Matthias, MPI

PSMA, das Prostata-spezifische Membran-Antigen, ist in geringen Mengen auf der Oberfläche gesunder Prostatazellen vorhanden, sehr viel mehr aber auf Prostatakrebs-Zellen. Im übrigen Körper kommt das Protein kaum vor. PSMA ist deshalb ein idealer Marker für die Diagnostik von Prostatakrebs und zugleich auch eine geeignete Zielstruktur für spezifische Therapien gegen die Erkrankung. 

In den letzten Jahren wurden am Deutschen Krebsforschungszentrum und am Universitätsklinikum Heidelberg Wirkstoffe entwickelt, die spezifisch an PSMA andocken und sich mit verschiedenen radioaktiven Substanzen, so genannten Radionukliden, markieren lassen. „Mit diesen Radionuklid-gekoppelten Wirkstoffen lassen sich Krebszellen von innen heraus bestrahlen“, erklärt Ann-Christin Eder, Wissenschaftlerin am DKTK-Partnerstandort Freiburg am Universitätsklinikum Freiburg. „Damit das funktioniert, müssen die PSMA-bindenden Wirkstoffe zunächst in die Krebszelle aufgenommen werden und möglichst lange darin verbleiben.“

Dieser Prozess ist bislang noch sehr wenig untersucht. In Zusammenarbeit mit Jessica Matthias und anderen Wissenschaftlern vom Max-Planck-Institut für medizinische Forschung haben Eder und ihr Team nun eine Nobelpreis-gekrönte Methode eingesetzt, die Nanometer-genaue Einblicke in lebende Zellen erlaubt, um die Verteilung der Wirkstoffe in der Zelle präzise analysieren zu können1): die STED-Mikroskopie, für die Stefan Hell, damals DKFZ und Max-Planck-Gesellschaft, 2014 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde. 

Für die aktuelle Untersuchung nutzte das Forscherteam um Ann-Christin Eder am DKFZ in Heidelberg und in ihrem Labor in Freiburg entwickelte so genannte hybride PSMA-bindende Moleküle, die gleichzeitig mit zwei verschiedenen Markern gekoppelt werden können: Neben einer radioaktiven Markierung binden sie zusätzlich einen Fluoreszenzfarbstoff, der auch den Einsatz in der STED-Mikroskopie ermöglicht.

Die wichtigste Erkenntnis der Forscher war, dass die PSMA-bindenden Wirkstoffe lange in den Prostatakrebszellen verblieben und sich dort im Laufe der Zeit immer mehr anreicherten. Die Wirkstoffmoleküle verteilten sich homogen im Zellplasma, wovon sich Vorteile für eine therapeutische Anwendung von PSMA-bindenden Wirkstoffen ableiten lassen.

Die hybriden PSMA-bindenden Wirkstoffe, die sowohl aus radioaktiven als auch fluoreszierenden Markern bestehen, gelten als vielversprechende Werkzeuge, um die Diagnose und Therapie von Prostatakrebs zu verbessern. Durch ihre radioaktive Markierung dienen sie als „Tracer“, über die der Tumor und seine Metastasen mit einer Kombination aus Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Computertomographie (CT) lokalisiert werden kann. Diese nicht-invasive Bildgebung kann zur Strahlungs- und zur Operationsplanung genutzt werden.

Während der Operation hilft dann der an das Pharmakon gekoppelte Fluoreszenzfarbstoff dem Chirurgen, zwischen bösartigem und gesundem Gewebe zu unterscheiden, so dass er den Tumor präzise entfernen kann. Dieser Ansatz, der Prostatakrebs vor und während der Operation sichtbar macht, wurde kürzlich erstmals mit dem von Eder und ihrem Team entwickelten hybriden Wirkstoff PSMA-914 bei einem Patienten mit aggressivem Prostatakrebs an den Kliniken für Nuklearmedizin und Urologie, Universitätsklinikum Freiburg erfolgreich erprobt2). PSMA-914 beinhaltet 68Gallium als diagnostisches Radionuklid, außerdem einen Fluoreszenzfarbstoff.

„Dieser erste klinische Einsatz beweist uns das Potential der hybriden Wirkstoffe“, erklärt Ann-Christin Eder. „Zukünftige Studien sollen nun zeigen, ob PSMA-914 auch zu verbesserten therapeutischen Ergebnissen führen kann.“

 

Originalpublikationen:

1)Jessica Matthias, Johann Engelhardt, Martin Schäfer, Ulrike Bauder-Wüst, Philipp T. Meyer, Uwe Haberkorn, Matthias Eder, Klaus Kopka, Stefan W. Hell, Ann-Christin Eder: Cytoplasmic localization of prostate-specific membrane antigen inhibitors may confer advantages for targeted cancer therapies Cancer Research 2021, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1624

2)Ann-Christin Eder, Mohamed A. Omrane, Sven Stadlbauer, Mareike Roscher, Wael Y. Khoder,Christian Gratzke, Klaus Kopka, Matthias Eder & Philipp T. Meyer, Cordula A. Jilg, Juri Ruf: The PSMA-11-derived hybrid molecule PSMA-914 specifically identifies prostate cancer by preoperative PET/CT and intraoperative fluorescence imaging European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2021, DOI: 10.1007/s00259-020-05184-0