Damit Patient:innen mit der Diagnose akute myeloische Leukämie (AML) besser behandelt werden können, müssen die krankhaften Prozesse und auch existierende Untergruppen der Erkrankung besser verstanden werden. Mithilfe der Proteom- und Erbgutanalyse haben Forschende des Universitätsklinikum Frankfurt zusammen mit Kooperationspartnern des Max-Planck-Instituts (MPI) für Biochemie in Martinsried eine neue Untergruppe entdeckt. Diese weist erhöhte Mengen an Mitochondrienproteinen und damit einen veränderten Mitochondrienstoffwechel auf. Diese sogenannten Mito-AML-Zellen können in Laborversuchen mithilfe von Hemmstoffen gegen die mitochondriale Atmung wirksamer als mit herkömmlichen Chemotherapeutika bekämpft werden.

Identifizierung von molekularen AML-Untergruppen
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Krebsart, die durch eine Entartung von Blutzellen gekennzeichnet ist. Blutzellen werden im Knochenmark gebildet. Kommt es in unausgereiften Blutzellen zu bestimmten Erbgutveränderungen, können diese zu bösartigen Krebszellen werden und das Knochenmark überwuchern. Dadurch werden die normalen Blutzellvorläufer von den Leukämiezellen verdrängt. Mangel an roten und weißen Blutkörperchen und Blutplättchen führt zu allgemeiner Schwäche, Infektionen, Blutungen und schließlich zum Tod der Patient:innen. Fast alle Patient:innen, bei denen eine AML diagnostiziert wird, erhalten derzeit eine intensive Chemotherapie.

In den vergangenen Jahrzehnten wurden mithilfe von Erbgutstudien molekulare Untergruppen innerhalb der Krankheit nachgewiesen. Dies schafft die Grundlage für personalisierte Therapieansätze. Infolgedessen können Mediziner:innen heute für einige genomische AML-Untergruppen zielgerichtete Medikamente zur Behandlung der Krankheit einsetzen. Diese Entdeckungen haben das molekulare Verständnis der Krankheit bei den Ärzt:innen und Wissenschaftler:innen revolutioniert. Trotz dieser Entwicklungen ist die Prognose für bestimmte Untergruppen der AML nach wie vor schlecht und zeigt den dringenden Bedarf, die krankhaft veränderten Prozesse während der AML besser zu verstehen sowie nach weiteren innovativen und effizienteren Therapien zu suchen.

Proteom- und Erbgutdaten aus der Massenspektrometrie
In einem fachübergreifenden Projekt untersuchten die Wissenschaftler:innen um Thomas Oellerich und Hubert Serve vom Universitätsklinikum Frankfurt (DKTK & DKFZ, LOEWE FCI) sowie Matthias Mann vom MPI für Biochemie, ob das Proteom, also die Untersuchung aller Proteine, in menschlichen AML-Zellen bei der Identifizierung von Krankheits-Untergruppen, Biomarkern und therapeutischen Ansätzen helfen kann. Um die Proteinexpressionsprofile in AML zu untersuchen, nutzte das Team die Massenspektrometrie. Diese Technologie ermöglicht es, Proteine durch Bestimmung ihres spezifischen Gewichts zu identifizieren und zu quantifizieren. Mithilfe der Proteinexpressionsprofile erhalten die Forschenden einen Überblick, welche Proteine in welcher Menge in den krankhaft veränderten Zellen im Vergleich zu gesunden Zellen vorhanden sind. Parallel dazu untersuchte das Team das Erbgut von AML-Zellen mit Hilfe von DNA- und RNA-Sequenzierungstechnologien.

Durch die Kombination der Proteom- und Erbgutdaten wurden mehrere AML-Untergruppen entdeckt, die jeweils spezifische biologische Besonderheiten aufweisen. Bemerkenswert ist, dass eine Untergruppe nur auf der Proteomebene erkennbar war. Diese Untergruppe zeichnete sich durch eine hohe Anzahl an Mitochondrien-Proteinen aus, einen neu organisierten Mitochondrien-Stoffwechsel und klinische Resistenz gegenüber Chemotherapien. Diese Untergruppe wurde deshalb Mito-AML genannt. Da Mitochondrien die Kraftwerke der Zellen sind, untersuchte das Forschendenteam weiter, ob die krankheitsspezifischen Stoffwechselveränderungen bei der Mito-AML therapeutisch genutzt werden können. In einer Reihe von Versuchen fanden sie heraus, dass Medikamente, die in die mitochondriale Atmung eingreifen, in Mito-AML-Zellkulturen hochwirksam sind und daher im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapeutika eine wirksamere Therapie darstellen könnten. Zu diesen Wirkstoffen zählt zum Beispiel der BCL2-Inhibitor Venetoclax. Im Anschluss daran kann jetzt geprüft werden, ob die Laborergebnisse sich auch in klinischen Patient:innenstudien bestätigen.

Neue Behandlungsansätze bei AML durch interdisziplinäre Kooperation
Die Erstautoren der Studie, Ashok Kumar Jayavelu, (ehemals MPI für Biochemie und jetzt Gruppenleiter am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg), Sebastian Wolf (Universitätsklinikum Frankfurt, LOEWE FCI) und Florian Buettner (Universitätsklinikum Frankfurt, DKTK & DKFZ, LOEWE FCI) sind sich einig: „Die AML ist eine sehr aggressive Erkrankung und gehört zu den häufigsten Blutkrebserkrankungen bei Erwachsenen. Durch die Kombination unseres Fachwissens aus der klinischen Forschung, der Grundlagenforschung und der Datenwissenschaft waren wir in der Lage, die Pathophysiologie der Krankheit, den Mito-AML-Subtyp, zu entdecken, der wahrscheinlich unser Verständnis der AML und auch künftige klinische Entwicklungen positiv beeinflussen wird."

Hubert Serve erläutert: „Diese Erkenntnis wurde durch die enge Zusammenarbeit zwischen Klinikern der Universitätsmedizin Frankfurt und der Studienallianz Leukämie (SAL), einem bundesweiten Netzwerk zur Verbesserung der Behandlung von AML, und Grundlagenwissenschaftler:innen möglich. Sie hilft uns dabei zu verstehen, warum manche Patient:innen besser auf verschiedene Therapieformen ansprechen als andere."

Matthias Mann und Thomas Oellerich fügen hinzu: „Die Entdeckung der Mito-AML-Untergruppe zeigt das große Potenzial der auf Massenspektrometrie basierenden Proteomik-Technologie für die Identifizierung klinisch relevanter Biomarker und Zielstrukturen für Arzneimittel. Unsere Studie zeigt deutlich, dass sich genomische und proteomische Daten gegenseitig ergänzen und es uns dadurch ermöglichen, bisher unbeschriebene Aspekte der Krankheitsbiologie aufzuklären und innovative Behandlungsansätze zu benennen. Unser Ansatz führte zur Entdeckung neuer molekularer AML-Untergruppen mit klinischer Relevanz und liefert damit eine proteomische Systematik als Grundlage für ein verbessertes molekulares Verständnis und eine klinische Klassifizierung der AML."

Jayavelu, A.K.*, Wolf, S.*, Buettner, F.*, Alexe, G., Häupl, B., Comoglio, F., Schneider, C., Doebele, C., Fuhrmann, D., Wagner, S., Donato, E., Andresen, C., Wilke, A., Zindel, A., Splettstoesser, B., Plessmann, U., Münch, S., Elardat, KA., Makowka, P., Acker, F., Enssle, J., Cremer, A., Schnuetgen, F., Kurrle, N., Chapuy, B., Löber, J., Hartmann, S., Wild, P., Wittig, I., Huebschmann, D., Kaderali, L., Cox, J., Brüne, B., Röllig, C., Thiede, C., Steffen, B., Bornhäuser, M., Trumpp, A., Urlaub, H., Stegmaier, K., Serve, H.#, Mann, M.# and Oellerich, T.#; The Proteogenomic Subtypes of Acute Myeloid Leukemia; Cancer Cell 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.006 

Quelle: Max Planck-Institut für Biochemie, Martinsried