Der Europäische Forschungsrat fördert die grundlagenorientierte Forschung, um besonders zukunftsweisende Projekte voranzutreiben und neue interdisziplinäre Wissensgebiete zu erschließen. Für herausragende, bereits etablierte Forschende in Europa schreibt der Rat jährlich die „ERC Advanced Grants" aus, über deren Vergabe in einem hoch kompetitiven Verfahren entschieden wird.

Einige Krebsarten, die besonders aggressiv wachsen und besonders schnell und häufig Therapieresistenzen entwickeln, sind durch extreme Schäden im Erbgut gekennzeichnet. Dazu zählen unter anderem Lungenkrebs, das Glioblastom, Metastasen verschiedener Krebsarten oder die aggressivste Form der akuten myeloischen Leukämie, die als „AML mit komplexem Karyotyp" (CK-AML) bezeichnet wird.

Die Chromosomenschäden sind komplex: Ganze Abschnitte des Erbmaterials fehlen, andere sind vervielfältigt, verkehrt herum angeordnet oder werden völlig neu zusammengesetzt. Sie können ein einzelnes Chromosom betreffen oder den gesamten Chromosomensatz. Forschende können kaum nachvollziehen, wie Zellen mit solchermaßen zusammengepuzzelten Erbgutsätzen überhaupt lebensfähig sein können. Es ist kaum bekannt, welche Mechanismen diese Krebszellen nutzen, um sich nahezu unbegrenzt zu teilen und gleichzeitig Resistenz gegenüber den derzeit verfügbaren Therapien zu entwickeln.

Am Beispiel der CK-AML will Andreas Trumpp dieser ungelösten Frage auf den Grund gehen und die molekulare Evolution der Tumorzellen auf Einzelzellniveau im zeitlichen Verlauf der Erkrankung untersuchen: zum Zeitpunkt der Diagnose, direkt nach der Therapie und beim Rückfall.

Dazu nutzen Trumpp und Kollegen neu entwickelte Analysemethoden, die nicht nur die strukturellen Erbgut-Variationen aufdecken, sondern gleichzeitig die daraus resultierenden Konsequenzen auf die molekularen Netzwerke der Zellsteuerung. Die Analysen erfolgen mit größter Auflösung bis hinunter auf das Niveau von Einzelzellen. Auf diese Weise wollen Trumpp und sein Team verstehen, welche Störungen in den Signalnetzwerken den Blutkrebszellen gefährliche Stammzell-Eigenschaften verleihen, Therapieresistenz hervorrufen oder ihnen die Fähigkeit verschaffen, dem Immunsystem zu entkommen.

Die aus den Analysen der Krebszellen von Betroffenen gewonnenen Erkenntnisse dienen dann als Grundlage für die Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung hochaggressiver Tumorzellen durch die Kombination von pharmakologischen und immuntherapeutischen Ansätzen. Die neuen Strategien sollen anschließend an Mäusen geprüft werden, denen humane Leukämiezellen übertragen worden sind. Erfolgreiche Behandlungskonzepte dienen schließlich als Grundlage für neue klinische Studien.

Mit dem „SHATTER-AML" genannten Projekt möchte Trumpp besser verstehen, welche evolutionären Prozesse bei Krebserkrankungen, die durch strukturelle Erbgutdefekte gekennzeichnet sind, unter dem Druck einer Therapie ablaufen. Die am Beispiel der CK-AML gewonnenen Ergebnisse sollen auch das Verständnis anderer aggressiver Krebsarten erweitern, denen ebenfalls ausgedehnte chromosomale Veränderungen zugrunde liegen. Das Ziel der Wissenschaftler:innen in Trumpps Labor ist es, für diese Krebsarten, die heute oft nur unzureichend behandelt werden können, wirksamere immunologische und präzisionsonkologische Therapieansätze zu entwickeln.

Der ERC fördert das Forschungsvorhaben über fünf Jahre mit insgesamt 2,5 Mio. Euro.

* Das Heidelberger Institut für Stammzellforschung und experimentelle Medizin (HI-STEM) gGmbH wurde 2008 als Public-Private-Partnership vom DKFZ und der Dietmar Hopp Stiftung gegründet.

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