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03.04.2018

Mutationsprofile lassen Rückfallrisiko bei Leukämie erkennen

Bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) gelingt es in den meisten Fällen, den Großteil der Leukämiezellen mittels Chemotherapie zu beseitigen. Dennoch kommt es bei mehr als der Hälfte der Patienten im Verlauf zu einem Rückfall, wobei die Leukämiezellen - zum Teil durch Veränderungen im Erbgut - nicht mehr auf die Behandlung ansprechen. Wissenschaftler des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Klinikum der Universität München (LMU) und am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben die genetischen Ursachen der Resistenzbildung im Krankheitsverlauf von AML Patienten nun systematisch untersucht. Die Studie zeigt, dass frühe und späte Rückfälle mit bestimmten Mutationsmustern in Zusammenhang stehen.

Besonders häufig veränderten sich Gene, die eine Rolle bei der sogenannten epigenetischen Regulation spielen – also die Aktivitätsmuster von sehr vielen Genen beeinflussen können. Insbesondere die Genfamilie der sogenannten Histondemethylasen war bei mehreren Patienten betroffen. Als besonders interessanten Biomarker für eine Resistenz gegen das Chemotherapeutikum Cytarabin identifizierten die Wissenschaftler das Gen der Histondemethylase KDM6A. Patienten mit niedriger Aktivität dieses Gens erlitten deutlich früher einen Rückfall im Vergleich zu Patienten mit hoher Aktivität des Gens.

Besonders ausgeprägt war dieser Effekt bei Männern. “Das KDM6A-Gen liegt auf dem X-Chromosom“, erklärt Philipp Greif, DKTK Nachwuchsgruppenleiter am Klinikum der Universität München (LMU). „Männer besitzen nur eine Kopie dieses Gens und können genetische Fehler im Gegensatz zu Frauen mit jeweils zwei Genkopien auf zwei X-Chromosomen daher nicht kompensieren.“ Defekte im KDM6A-Gen wurden auch schon mit anderen Krebserkrankungen in Verbindung gebracht.

Den frühesten Rückfall erlitten allerdings diejenigen Patienten, deren Leukämiezellen keine wesentlichen genetischen Veränderungen im Krankheitsverlauf hinzugewannen. „Das ist für uns ein Hinweis darauf, dass es bereits vor der Behandlung einen resistenten Klon gab, der sich während der Behandlung erfolgreich ausbreiten konnte“ erläutert Philipp Greif.

In künftigen Studien wollen sich Philipp Greif, Karsten Spiekermann und ihre Kollegen daher auf die genetischen Profile von Leukämiepatienten mit frühen Rückfällen konzentrieren: “Anhand von Geneaktivitätsprofilen und der Analyse epigenetischer Muster, möchten wir die entscheidenden Resistenzgene identifizieren, durch die sich Rückfälle vermeiden oder frühzeitig behandeln lassen.“

Das Projekt wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Sonderforschungsbereich (SFB) 1243 Cancer Evolution gefördert.

Originalpublikation:

Greif PA et al. Evolution of Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia During Therapy and Relapse: An Exome Sequencing Study of 50 Patients. Published in Clin Cancer Res. 2018 Apr 1;24(7):1716-1726. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2344.