In der Studie SORATRAM, einer sogenannten Basket-Studie, soll ein neues Konzept zur Behandlung verschiedenster Tumore mit Kinase-inaktivierenden BRAF-Mutationen evaluiert werden. Das BRAF Enzym ist ein wichtiges Glied der Zellteilung fördernden RAS/RAF/MEK/ERK-Signalkette und liegt in vielen Tumoren – durch Mutationen ausgelöst – in einem hyperaktiven Zustand vor. Medikamente, die das hyperaktive Onkoprotein BRAF V600E hemmen, werden bereits bei verschiedenen Tumorerkrankungen eingesetzt. Durch die Sequenzierung von Tumorgenomen wurden auch vermehrt non-V600E-Mutationen identifiziert, deren klinische Signifikanz und Angreifbarkeit durch Medikamente noch meist unbeschrieben ist. Eine Subgruppe dieser non-V600E BRAF-Mutationen hemmen die enzymatische Aktivität der BRAF-Kinase. Diese inaktiven BRAF-Mutanten aktivieren paradoxer Weise dennoch die-ERK Signalkette und kurbeln damit die Tumorentstehung an. In präklinischen Modellen konnte gezeigt werden, dass das Medikament Sorafenib, das seit einigen Jahren zur Behandlung von Nieren- und Leberkrebs zugelassen ist, die paradoxe Wirkung Kinase-inaktiver BRAF Mutanten blockieren kann. Die Kombination von Sorafenib mit dem Inhibitor Trametinib führt zu einer noch besseren Blockade des Tumorwachstums. Die Wirksamkeit dieser SORATRAM-Kombination wurde bereits in einem Indexpatienten mit einem metastasierten Melanom demonstriert (1). 

Anhand der SORATRAM-Studie, deren Durchführung an allen DKTK-Standorten geplant ist, sollen

• Patienten des DKTK MASTER-Netzwerkes identifiziert werden, deren Tumoren sogenannte non-V600 BRAF-Mutationen tragen 

• Mutationen hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegenüber BRAF-, CRAF- und MEK-Inhibitoren und Kombinationen davon charakterisiert werden

• 30 DKTK MASTER-Patienten mit non-V600 BRAF-Mutationen, die nach in vitro Testung auf eine CRAF/MEK-Hemmung ansprechen, mit Sorafenib und Trametinib in einer prospektiven multizentrischen Phase-2-Studie behandelt werden

Durch die umfassenden Sequenzierungen von Tumoren im DKTK-Netzwerk, insbesondere durch das MASTER-Programm, werden derzeit viele neuartige BRAF-Mutationen unklarer Signifikanz identifiziert. Diese werden im Rahmen der Studie auf ihr Kinase-inaktivierendes Potential validiert und verifiziert sowie hinsichtlich ihres onkogenen Potentials und ihrer pharmakologischen Angreifbarkeit validiert. Die Katalogisierung aller non-V600E-Mutationen kann dann für personalisierte Therapie-Empfehlungen genutzt werden.

(1) Hoefflin R, Geißler AL, Fritsch R, Claus R, Wehrle J, Metzger P, et al. Personalized clinical decision making through implementation of a Molecular Tumorboard – a German single centre experience.  JCO Precision Oncology. 2018;DOI: 10.1200/PO.18.00105 JCO Precision Oncology - published online August 16, 2018

Trotz zunehmenden Einsatzes und Erfolges personalisierter Behandlungen in der medizinischen Onkologie wurden nur wenige Fortschritte in der personalisierten chirurgischen Krebstherapie herbeigeführt. Die ARMANI Studie ist die erste prospektive, randomisierte Studie zur Evaluation der Effektivität und Sicherheit molekular-geleiteter Resektion bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen (CRLM). Während die Entfernung von CRLM ungeachtet von anatomischen Grenzebenen erfolgen kann, unterstützen retrospektive Daten eine anatomische Resektion bei einer Untergruppe von Patienten mit CRLM und Mutation im RAS Onkogen. In der ARMANI Studie soll die Hypothese überprüft werden, dass die anatomische Resektion (AR) im Vergleich zu der nicht-anatomischen Resektion (NAR) von Lebermetastasen das intrahepatische krankheitsfreie Überleben von Patienten mit RAS mutierten CRLM verlängert. Die Studie wird an 11 Zentren in Deutschland mit hohen Fallzahlen für hepatobiliärer Chirurgie durchgeführt. Insgesamt sollen 220 Patienten eingeschlossen und randomisiert in einer 1:1 Ratio einer AR versus NAR unterzogen werden. Primärer Endpunkt ist das intrahepatische krankheitsfreie Überleben (iDFS). Zusätzlich soll die Studie Daten zu perioperativen Ergebnissen sowie der Lebensqualität von Patienten mit anatomischer vs. nicht-anatomischer Resektion der CRLM liefern. Eine positive Studie würde sich praxisverändernd auswirken und ein erster Beleg für den Vorteil personalisierter, vom Mutationsprofil in Patienten mit CRLM geleitete chirurgische Therapie darstellen.

In den deutschlandweiten Registerstudien INFORM (für Kinder mit rezidivierten Krebserkrankungen) und MASTER (für junge Erwachsene mit refraktären Krebserkrankungen und Patienten mit seltenen Tumoren) werden Patienten anhand von Genom- und Transkriptom- sowie epigenetischen Profilen für experimentelle Therapien stratifiziert. Beide Programme verfolgen und bewerten den Nutzen einer umfassenden individualisierten molekularen Profilerstellung in der Patientenversorgung. Trotz der funktionellen und therapeutischen Relevanz, sind proteomische Daten derzeit jedoch nicht enthalten.

Im Rahmen des MASTER / INFORM-Pro Projekts sollen umfassende quantitative Proteom-Expressionsprofile von zunächst 200 Sarkompatienten aus dem INFORM und MASTER Programm erstellt werden. Die proteomischen Profildaten werden im molekularen Tumorboard besprochen und die Therapieempfehlungen auf Grundlage der neu integrierten proteogenomischen Profildaten mit Empfehlungen, basierend auf der „konventionellen“ Genomprofilierung verglichen. Der Ansatz dient der Ermittlung, ob a) die proteomische Profilerstellung im Rahmen umfangreicher personalisierter Patientenstratifizierungsprogramme technisch möglich ist, b) die zusätzlichen proteomischen Informationen bei molekularen Tumor Boards die derzeitige Empfehlungspraxis ergänzen oder verändern, c) Empfehlungen, die auf Proteomen oder Proteogenomen basieren, stärker mit dem Ansprechen auf ausgewählte experimentelle Therapien bei Sarkomen korrelieren als solche, die auf Genomics / Epigenomics / Transkriptomics allein (explorativ) basieren, und d) welche nicht-genomisch aktivierte Signalwege bei Sarkomen häufig eine Rolle spielen.

Die umfangreiche molekulare Diagnostik mittels Ganzgenom- und RNA-Sequenzierung von Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen im Rahmen des NCT/DKTK MASTER Programmes führte zur Identifikation krebstreibender NRG1-Fusionen, die bei einem erheblichen Anteil von KRAS Wildtyp Pankreaskarzinomen auftreten. NRG1-Rearrangements treiben die Entwicklung von Tumorerkrankungen mittels ERBB-Rezeptor-vermittelter Signalwegaktivierung voran, wie sich durch Therapieansprechen auf ERBB-Inhibitoren bei Patienten mit NRG1-rearrangiertem Pankreaskarzinom zeigen ließ.

NRG1 Fusionen sind sehr selten, konnten mittlerweile aber bei einem breiten Spektrum maligner Erkrankungen nachgewiesen werden. Im Rahmen einer Phase II-Studie möchten wir die Wirksamkeit des panERB-Inhibitors Afatinib bei fortgeschrittenen NRG1-rearrangierten malignen Tumorerkrankungen nach Versagen der Standardtherapie an mehreren Zentren in Deutschland untersuchen. Patienten mit NRG1-positiven Tumoren, die die Einschlußkriterien erfüllen, können an der Studie teilnehmen und erhalten eine Monotherapie mit Afatinib.

Die multizentrische Erstanwendungsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit des bispezifischen PSMAxCD3 Antikörpers CC-1 bei Patienten mit Prostatakarzinom wird an der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen, in der Klinischen Kooperationseinheit Translationale Immunologie sowie an weiteren DKTK Standorten in Deutschland durchgeführt.

Bispezifische Antikörper sind Eiweißmoleküle mit zwei verschiedenen Bindungsstellen. Im Falle des bispezifischen PSMAxCD3 Antikörpers CC-1 richtet sich eine Bindungsstelle gegen das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA), das auf der Oberfläche bösartiger Zellen des Prostatakrebses präsentiert wird. Mit dem anderen Arm heften sie sich an ein Protein, das für die Aktivierung von Abwehrzellen zuständig ist, den sogenannten T-Zellen. Durch Bindung des Antikörpers an beide Bindungsstellen kommt es zu einer Aktivierung der Immunabwehr. Darüber hinaus weist CC-1 die Besonderheit auf, auch an die Blutgefäße des Tumors zu binden und vermittelt dadurch eine zweifache Antitumorwirkung.

Eine ernsthafte Nebenwirkung bislang verfügbarer bispezifischer Antikörper ist eine überschießende Aktivierung des Immunsystems: Diese verursacht das so genannte Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS). Bei einem CRS können verschiedenste Beschwerden auftreten, hierzu gehören insbesondere Fieber und Kreislaufstörungen. Tritt ein CRS auf, erfolgt üblicherweise eine Behandlung mit Tocilizumab, einem Antikörper, der die überschießende Reaktion des Immunsystems abschwächt.

Der Antikörper CC-1 wurde für die Studie optimiert, um eine unerwünschte Immunaktivierung möglichst zu vermeiden. Zudem wird in der Studie Tocilizumab erstmals vorbeugend verabreicht, um zu verhindern, dass ein CRS überhaupt auftritt.

Die klonale Hämatopoese ist ein charakteristisches Merkmal bei bösartigen Erkrankungen des Blutsystems, wird jedoch auch bei gesunden älteren Menschen beobachtet, die ansonsten keine weiteren Kriterien einer hämatologischen Neoplasie aufweisen.  Diese sogenannte „klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial“ (CHIP) gilt als Risikofaktor für stammzellbedingte hämatologische Erkrankungen, einschließlich des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML). In diesem Projekt untersuchen DKTK-Wissenschaftler gemeinsam die Rolle des Knochens und der Knochenmarksnische bei der Entwicklung von CHIP in älteren Patienten. Ziel der interdisziplinären Studie ist es, alle Bestandteile der Stammzellnischen im Knochenmark bei gesunden älteren Menschen und Patienten mit MDS / AML umfassend zu charakterisieren. Zu diesem Zweck steht eine umfangreiche Sammlung von Bioproben aus der BoHemE-Studie („Bone and Hematology in the Elderly“) zur Verfügung. Mit Hilfe von Hochdurchsatztechnologien wird das CHOICE-Team die molekularen und zellulären Veränderungen im blutbildenden Bereich und in der Knochenmarksnische bei CHIP und MDS / AML Patienten untersuchen. Die Forscher wollen Faktoren und Schlüsselmechanismen definieren, die die klonale Hämatopoese und die maligne Evolution der mutierten Blutstammzellen antreiben. Das Projekt zielt auch darauf ab, den Zusammenhang zwischen Knochengesundheit und beeinträchtigter Hämatopoese aufzuklären. Funktionelle Untersuchungen in patientenabgeleiteten Xenotransplantatmodellen und 3D-Zellkulturmodellen sind geplant, um die Auswirkungen einer veränderten Mikroumgebung auf die klonale Evolution von Stammzellen zu bewerten. Die Ergebnisse des CHOICE-Projekts könnten dazu beitragen, die Entwicklung einer altersbedingten Leukämie bei CHIP-Patienten besser vorhersagen zu können und möglicherweise zu

Eine besonders aggressive Form des Brustkrebses ist das so genannte Triple Negative Mammakarzinom (TNBC). Patientinnen mit dieser Art von Brustkrebs erhalten in der Regel vor der operativen Entfernung eine Behandlung mittels Chemotherapie. Während diese Behandlungsreihenfolge in einigen Fällen zu einer massiven Größenreduktion des Tumors führt, bietet sie bei einigen Patientinnen keine oder nur geringe Vorteile. In der Vergangenheit wurde versucht auf Basis der RNA Sequenzierung Untergruppen des TNBCs zu identifizieren, die unterschiedlich auf eine Chemotherapie ansprechen. Diese postulierten Gruppen mussten jedoch bereits einmalig revidiert werden und haben auch nach Jahren noch keinen Einzug in den diagnostischen Alltag gefunden. 

Eine neue Methode bösartige Tumorerkrankungen zu klassifizieren stellt die Analyse der DNA Methylierung dar. Die DNA Methylierung ist eine dynamische Modifikation der Erbinformation, welche die Genaktivität beeinflussen kann. Durch den Einsatz von künstlicher Intelligenz lassen sich im DNA Methylierungsprofil von Tumoren komplexe Muster erkennen, die Aufschluss über den Ursprung einer Tumorzelle geben können. So konnten in zurückliegenden Studien vor allem im Bereich der Hirntumoren neue, prognostisch relevante Tumoruntergruppen gefunden werden. 

In Kooperation mit der German Breast Group (GBG) sollen durch die umfangreiche Analyse des DNA Methylierungsprofils von 400 Patientinnen aus der GeparOcto (G8) Studie neue Unterformen des TNBCs identifiziert und auf ihre Bedeutung hinsichtlich der Vorhersage auf das Ansprechen auf eine Chemotherapie evaluiert werden. Ergänzt wird diese Analyse durch eine RNA Sequenzierung, um einen Vergleich mit den bislang postulierten Gruppen ziehen zu können.