Abgeschlossene Projekte

DKTK Surgery

Lokale Rezidive und Fernmetastasen stellen eine große klinische Herausforderung bei der Behandlung von Kolorektal- und Pankreaskarzinomen (CRC; PDAC) dar. Ziel dieses DKTK-weiten Forschungsprojekts war die Einführung personalisierter Strategien in der chirurgischen Behandlung von GI-Tumoren durch Identifizierung prä-operativer Marker für Rezidivmuster. Eine umfassende Biobank mit flüssigen und festen Biopsien von Patienten mit primärem CRC (n=684) und PDAC (n=569) wurde von April 2018 bis August 2020 unter Verwendung abgestimmter SOPs mit gemeinsamem Einsatz aller DKTK-Standorte erstellt. Umfassende klinische Annotationen und longitudinale Daten dieser Patienten geben der Biobank einen unvergleichlichen Wert für zukünftige translationale und klinische Forschungsansätze, die darauf abzielen, molekulare Biomarker zu identifizieren, die das Rezidivverhalten von GI-Tumoren in einem frühen Stadium vorhersagen können.


Evaluation of New Therapeutic Concepts in Relapsed AML

Selbst wenn Krebserkrankungen auf eine Therapie ansprechen, kann es nach Wochen, Monaten oder Jahren zu einem Rückfall kommen, an dem die Patienten oft sterben. Verursacht wird ein solches sogenanntes Rezidiv durch Krebszellen, die gegen die ursprüngliche Behandlung resistent waren.

Im Zentrum dieses Forschungsprojektes steht eine klinische Studie, die sogenannte RELAZA 2 Studie (Leitung U. Platzbecker, Partnerstandort Dresden) zur Behandlung eines Blutkrebses, der Akuten Myeloischen Leukämie (AML). Ärzte der DKTK Standorte und Kollegen an kooperierenden Kliniken behandeln in dieser Studie AML Patienten, bei denen ein Rückfall im Frühstadium diagnostiziert wurde, mit einer neuen Chemotherapie. Dadurch soll der Rückfall verzögert oder sogar verhindert werden. Die DKTK Wissenschaftler führen nun begleitend zu dieser Studie intensive Forschungsarbeiten durch, um in Zukunft eine frühere und präzise Erkennung und Behandlung von Rezidiven bei AML Patienten zu ermöglichen.

Die Arbeitsgruppen von Christian Thiede und Karsten Spiekermann in Dresden und München sequenzieren die Krebszellgenome der Patienten. Dadurch werden Krebsgene aufgespürt, die eine frühzeitige Diagnose ermöglichen oder eine Prognose darüber zulassen, ob ein Patient von einer Therapie profitieren wird oder nicht. In Frankfurt analysieren Christian Brandts mit seinen Kollegen gleichzeitig die Proteine dieser Krebszellen um festzustellen, ob Veränderungen in der Menge oder Struktur einzelner oder mehrerer Proteine eine akkurate und frühzeitige Diagnose oder Prognose ermöglichen. Darüber hinaus könnten sich die identifizierten Proteine als Angriffspunkte für neue Therapien eignen.

Irmela Jeremias in München setzt AML Biopsien der Patienten ein, um im Tiermodell die Erkrankung der Patienten möglichst gut nachzuahmen. Diese anspruchsvollen Modelle eignen sich besonders gut, um neue Therapien zu testen. So werden in Kooperation mit Simone Fulda (Frankfurt) Substanzen untersucht, die den Zelltod auslösen.

Darüber hinaus führen Justus Duyster und Cornelius Miething in Freiburg und Magdalena Götze in München funktionellen Studien mit AML Zellen bzw. speziellen Zell-Subpopulationen der AML, den Krebsstammzellen, durch. Ihr Ziel ist es grundlegende Vorgänge bei der Entstehung, Rezidivbildung und Therapieresistenz bei AML Patienten besser zu verstehen. Dazu werden in Zellkulturen und in den oben genannten Tiermodellen einzelne Gene dieser Zellen im Hochdurchsatzverfahren ausgeschaltet (Link zum JF neue Werkzeuge), um zu studieren, welche Rolle sie bei der AML Erkrankung spielen. Neben den Krebszellen selbst wird Zellen der Tumorumgebung eine Rolle bei der Krebserkrankung und Rezidivbildung zugesprochen. So können sie Krebszellen bei der Chemotherapie „schützen“. Deshalb untersucht das Team von Claudia Baldus in Berlin, wie diese Zellen bei den AML Patienten verändert sind und wie sie mit den Krebszellen interagieren. Erkenntnisse durch diese funktionellen Studien mit Krebszellen der AML-Patienten sollen neue Strategien in der Therapie ermöglichen, z.B. durch die Identifizierung neuer Angriffspunkte auf Krebsstammzellen oder in der Tumormikroumgebung.


Ga-PSMA-11 in high-risk prostate cancer

Eine multizentrische Studie für die klinische Evaluation des neuen PET-Tracers Ga-68-PSMA-11 für die Diagnostik bei Prostatakrebspatienten mittels PET.

Im Rahmen der im DKTK konzipierten klinischen Studie Phase I/II wird die Diagnostik von Prostatakrebs durch Positronen Emissions-Tomographiemittels eines radioktiven „Tracers“, Ga-68-PSMA-11, untersucht. Dieser bindet spezifisch an das Molekül PSMA (Prostata-spezifisches Membran Antigen), das auf Prostatakrebszellen in großen Mengen vorkommt, so dass Tumore und deren Metastasen präzise markiert werden können. Der radioaktive „Tracer“ wird unter Hochreinheitsbedingungen in hierfür etablierten Prozessen an den beteiligten Standorten produziert und bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom eingesetzt. Befunde aus der Untersuchung von Gewebeproben der Prostatakrebspatienten werden mit der Diagnosestellung durch die PSMA-Bildgebung verglichen.

 Flyer für Kliniker und Studienzentren

Koordinatoren

Prof. Dr. Frederik Giesel
Geschäftsführender Oberarzt
Universitätsklinikum Heidelberg


ImmuNeoMASTER

Das ImmuNeo MASTER Projekt stellt eine umfassende Immunanalyse einer Patientenkohorte dar, die im DKTK MASTER Programm untersucht wurden. Tumorgewebe und Blut wurden gewonnen und zur Identifizierung von Tumor-spezifischen Antigenen (Neoantigene) verwendet sowie einer umfassenden Analyse der immunologischen Mikromilieus im Tumor zugeführt. 

Wir haben bisher bereits erfolgreich Neoantigen-Kandidaten in rund 70% der Patienten mittels Massenspektrometrie identifizieren können. Durchflusszytometrie- und RNA-Sequenzierungsdaten zeigen, dass definierte Immunregulationen unabhänigig vom Tumorursprung vorliegen. Derzeit werden integrative Analysen mit über 60 Datensätzen durchgeführt, um prospektive Biomarker zu identifizieren. 

Die im Rahmen dieses Projektes entwickelten Methoden und Ergebnisse bilden eine Grundlage für neue diagnostische und therapeutische Ansätze in der Krebsimmuntherapie. Insbesondere können die neuen bioformatischen Algorithmen für klinische Immunotherapie-Studien, die den adoptiven Transfer von Neoantigen-spezifischen T-Zellen oder Tumor-spezifische Impfungen untersuchen, genutzt werden. 


INFORM - INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood and Adolescents (jetzt eine etablierte internationale Registerstudie *)

Kindliche Krebserkrankungen können heute in etwa 75% der Fälle geheilt werden. Dies ist insbesondere der systematischen Entwicklung von Kombinationschemotherapien zu verdanken. Bei Kindern mit einem Rückfall (Krebsrezidiv) sind jedoch die Heilungschancen, mit wenigen Ausnahmen, sehr gering: Ihre Krebszellen sind resistent gegen die Chemotherapien geworden. Wissenschaftler haben in den letzten Jahren durch Krebsgenomsequenzierungen zunehmend molekulare Veränderungen bei Kinderkrebs identifizieren können. Dabei wurden zahlreiche neue krebsspezifische Moleküle entdeckt, die sich als Ziel für zielgerichtete Medikamente eignen. Solche Medikamente sind zum Teil für die Behandlung anderer Krebsarten bereits zugelassen oder befinden sich noch in der Entwicklung, werden aber bisher nicht für kindliche Tumorrezidive eingesetzt. Hierfür müssten die für jeden kleinen Patienten charakteristischen molekularen Veränderungen der Krebszellen zunächst bestimmt werden.

Mit INFORM („INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood and Adolescents“) soll ein innovativer klinischer Prozess etabliert werden, der Tumorzellen von Kindern mit Krebsrezidiven untersucht, um im Falle entsprechender molekularer Veränderungen eine maßgeschneiderte Behandlungsstrategie anbieten zu können. Dies erfordert die Entnahme einer Tumor- und einer Blutprobe, deren Aufarbeitung, verschiedene Sequenzierungsmethoden mit anschließender Computerauswertung der komplexen Daten zur Bestimmung der individuellen molekularen Veränderungen der Krebszellen und der Erstellung einer personalisierten Behandlungsempfehlung. Bei INFORM engagieren sich Experten für 11 verschiedene Kinderkrebsarten, wie Hirntumoren, Blutkrebs und Knochenkrebs. In einer ersten Phase, der Registerstudie, werden die oben genannten Abläufe deutschlandweit unter Beteiligung aller Kinderkrebszentren etabliert. Die Sequenzierungen erfolgen an einem Standort und damit in einheitlichen Prozessen. Die Ärzte und Wissenschaftler wollen damit die erforderlichen standardisierten Prozesse mit möglichst kurzer Umlaufzeit etablieren. In der zweiten Phase, der klinischen Studie, nutzen die Kinderonkologen diese Abläufe der Molekulardiagnostik, um Kinder mit Krebsrezidiven deutschlandweit maßgeschneiderte Therapien soweit es geht zu ermöglichen. Diese neuen Behandlungsverfahren werden von Wissenschaftlern begleitet, die untersuchen werden, wie genau die Krebszellen der Patienten auf die verschiedenen Medikamente ansprechen. Eine einmalige Chance, um die Therapie von Krebs bei Kindern weiter zu verbessern.

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Beteiligte Standorte

Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München, Tübingen


iVacALL

iVavALL – Eine prospektive Phase I/II Studie zur Patienten-individualisierten Peptidvakzinierung auf Grundlage einer Ganz-Exom-Sequenzierung bei Kindern mit wiederauftretender Akuter Lymphoblastischer Leukämie.

In dieser klinischen DKTK-Studie wird die Wirksamkeit personalisierter therapeutischer Tumorimpfungen bei Kindern mit rückkehrender Leukämie untersucht. Dazu werden zunächst umfangreiche Erbgut-Analysen von Tumor- und Normalgewebe vorgenommen, um die krebstypischen Veränderungen eines Patienten zu identifizieren. Anschließend wird für jeden Patienten ein individuell angepasster Peptidcocktail aus den veränderten Proteinabschnitten unter Hochreinheitsbedingungen hergestellt. Das Ansprechen der Patienten auf die therapeutische Impfung mit dem personalisierten Peptidcocktail wird engmaschig kontrolliert. Darüber hinaus wird die Immunantwort der Patienten darauf untersucht, ob und wie Immunzellen die Proteinveränderungen der Krebszellen erkennen und bekämpfen können.


Molecular Diagnostics for Pediatric Cancers

Krebs ist bei Kindern in Deutschland die zweithäufigste Todesursache nach Verkehrsunfällen. An Krebs erkrankte Kinder können oft nicht geheilt werden oder leiden unter den Folgeschäden der intensiven Behandlungen. Deshalb müssen neue Krebstherapien entwickelt werden. Ein Problem dabei ist, dass Kinder an vielen unterschiedlichen Krebsarten erkranken, die einzelnen Erkrankungen oft aber nur selten auftreten. Das hat bisher die Entwicklung neuer Therapien erschwert. Dank neuester Technologien, wie dem „Next Generation Sequencing“, können Ärzte und Wissenschaftler nun jedoch die Erbanlagen der Krebszellen, das sogenannte Krebsgenom, bei Patienten sequenzieren. Das ebnet den Weg für eine gezielte Krebsbehandlung, bei der zunächst für jeden kleinen Patienten die für den Krebs charakteristischen individuellen Veränderungen im Krebsgenom die, sogenannte Mutationen, bestimmt werden (Molekulare Diagnostik). Ärzte sollen damit zukünftig anhand der Mutationen im Krebsgenom für jedes Kind einen speziellen Therapieplan erstellen. Bei Kindern ist für diese „Präzisionsonkologie“ von Vorteil, dass die Krebszellen bei ihnen oft weniger Mutationen aufweisen als bei Erwachsenen. So können jene Mutationen leichter identifiziert werden, die das Krebswachstum antreiben und sich als Ziel für eine Krebstherapie eignen.

Die beteiligten sieben DKTK Standorte etablieren mit diesem Kooperationsprojekt ein Netzwerk von Kinderkrebszentren, das ihren Patienten Krebsgenomsequenzierungen anbietet. Die beteiligten Wissenschaftler suchen dafür zunächst nach charakteristischen Krebsgenomveränderungen bei verschiedenen Kinderkrebserkrankungen. Das erfordert eine Kooperation der Universitätskliniken im DKTK. Nur so können genügend Fallzahlen für seltene Krebsarten zusammen kommen, um sinnvolle Rückschlüsse zu ermöglichen. Die Krebsgenome der Patienten aller beteiligten Zentren werden in DKTK-weit standardisierten Prozessen sequenziert. Anschließend werten Spezialisten an den beteiligten Standorten die Ergebnisse aus: Proben von kindlichen Lebertumoren zum Beispiel in München, Netzhauttumoren in Essen. Ganz besonders interessiert die Wissenschaftler und Kinderonkologen die dann mögliche gemeinsame Analyse aller verschiedener Kinderkrebsarten: Hier wollen sie Mutationen aufspüren, die bei den einzelnen Krebsarten zwar selten auftreten, dafür aber bei verschiedenen Krebsarten eine Rolle spielen. Die Wissenschaftler versprechen sich so, den kleinen Patienten in Zukunft neue Therapien anbieten zu können oder vorhersagen zu können, welche schon etablierte Therapie die besten Erfolgsaussichten hat.

Ein zusätzlicher Wissensgewinn des Projektes: Die Wissenschaftler können Gendefekte aufspüren, die, wenn sie vererbt werden, die Entstehung von Krebs bei Kindern auslösen. In Zukunft werden Ärzte einen Nachweis solcher angeborener Genomveränderungen zu besseren Vorsorgestrategien und frühzeitigeren und damit erfolgversprechenderen Therapien nutzen.

 

Beteiligte Standorte

Berlin, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München, Tübingen


MultiPro

Prostatakrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Männern. Wenn er sich bemerkbar macht, ist er oft schon so weit fortgeschritten, dass eine Heilung nicht mehr möglich ist. Mit der therapeutischen Krebsimpfung wollen Wissenschaftler das Immunsystem der Patienten aktivieren, so dass dieses gezielt den Krebs attackiert. Dazu injizieren sie den Krebspatienten Peptide aus Proteinen, die besonders stark oder ausschließlich in Krebszellen vorkommen, zusammen mit immunstimulierenden Substanzen. Ähnlich der Schutzimpfungen von Kinderkrankheiten, wo das Immunsystem z.B. gegen Virusproteine stimuliert wird, soll das Immunsystem hier Krebszellen erkennen und diese zerstören. Entstehen jedoch Krebszellen, die das Zielprotein nicht mehr besitzen, kann der Tumor wieder wachsen.

Deshalb verfolgen die DKTK Wissenschaftler in diesem Projekt die Strategie der Multipeptidimpfung. Ziel ist es, das Immunsystem gegen mehrere Krebsproteine zu aktivieren. Wenn dies gelingt, können Tumorzellen nicht mehr so leicht der Zerstörung durch das Immunsystem entgehen. In einer Vorgängerstudie beobachteten die Wissenschaftler bereits die gewünschte Aktivierung des Immunsystems sowie Anzeichen einer Wirkung auf die Tumoren. Allerdings wurden in dieser Studie Patienten mit ausgewählten Immuneigenschaften geimpft. Motiviert durch diese Ergebnisse suchen die Wissenschaftler nun nach einem umfangreichen Spektrum an Peptiden für einen Impfcocktail, der höchste Effektivität besitzt und für alle Prostatakrebspatienten eingesetzt werden kann. Darüber hinaus werden moderne Infrastrukturen und Verfahren zur Herstellung der Peptide aufgebaut. Aufgrund der gesetzlichen Auflagen muss dies unter Hochreinheitsbedingungen und strengsten Qualitätsanforderungen erfolgen. Gemeinsam verfügen die beteiligten Standorte über alle hierfür erforderlichen wissenschaftlichen, technischen und administrativen Expertisen. Die resultierende MULTIpeptidimpfung soll PROstatapatienten im Rahmen einer DKTK Studie (MultiPro) angeboten werden.

 

Beteiligte Standorte
Dresden, Heidelberg, München, Tübingen

Coordinators


Next Generation Molecular Diagnostics of Malignant Gliomas

Maligne Gliome sind die häufigsten Tumoren des Gehirns und äußerst schwer zu behandeln. Neue Forschungsarbeiten haben zahlreiche Veränderungen der Erbsubstanz in Gliomzellen nachgewiesen. Durch eine genaue Analyse dieser komplexen Veränderungen konnten Tumorsubtypen identifiziert werden, die gemeinsame molekulare Eigenschaften aufweisen. Diese molekularen Eigenschaften wiederum können zu einer verbesserten Diagnosestellung sowie genaueren Vorhersage der Prognose und des Ansprechens auf bestimmte Behandlungsformen im einzelnen Patienten beitragen.

In diesem Kooperationsprojekt etablieren die DKTK Wissenschaftler neue, auf molekularen Markern basierende Diagnoseverfahren für maligne Gliome. Diese sollen helfen, den Patienten eine maßgeschneiderte Therapie anbieten zu können, die für ihren „molekularen“ Tumorsubtyp die besten Erfolgsaussichten bietet. Die Wissenschaftler untersuchen zunächst, wie molekulare Veränderungen und daraus abgeleitete Tumorsubtypen den Therapieerfolg bei zuvor behandelten Gliompatienten beeinflusst haben. Sie können dazu auf gut dokumentierte Therapieverläufe und Tumorproben zahlreicher Patienten zurückgreifen, die zuvor an den beteiligten Universitätskliniken mit den gegenwärtig verfügbaren Behandlungsformen, das heißt. Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie, behandelt wurden. Die Patienten hatten sich damit einverstanden erklärt, dass Daten zu ihrem Therapieerfolg und Biopsieproben ihrer Tumoren für Forschungsarbeiten genutzt werden dürfen - zum Wohl zukünftiger Krebspatienten. Die Tumorbiopsien werden dazu mit unterschiedlichen Hochdurchsatzmethoden (zum Beispiel Genom- und Transkriptomsequenzierung, Kandidatengenanalyse) analysiert, um genetische und epigenetische Veränderungen in der Erbsubstanz der Tumorzellen, das heißt dem Krebsgenom, und Abweichungen in der Proteinzusammensetzung der Krebszellen aufzudecken. Außerdem werden epigenetische Veränderungen analysiert, die bestimmen, wie stark ein Gen abgelesen wird. Die dabei entdeckten neuen oder bereits bekannten molekularen Veränderungen korrelieren die Experten dann mit dem Krankheitsverlauf und dem Therapierfolg. Onkologen können aufgrund dieser Erkenntnisse ihre Gliompatienten in Zukunft mit der für den jeweiligen molekularen Subtyp besten Therapie behandeln. Es ist geplant, dass die DKTK Ärzte und Wissenschaftler diese neuen Diagnoseverfahren und darauf aufbauende Therapien zunächst im Rahmen kontrollierter klinischer Studien anbieten werden, um ihre Erkenntnisse zu validieren. Hierfür entwickeln und installieren sie bereits neue Infrastrukturen und DKTK-weit standardisierte Prozessabläufe, die im Klinikalltag für die Gewebeentnahme, Routinesequenzierung, Diagnostik und Therapieentscheidung erforderlich sind.

 

Beteiligte Standorte

Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Heidelberg, München


NonCoMs in Cancer Genomes

Bei genetischen Tumoranalysen konzentrierte man sich bislang auf Mutationen, die zu veränderten Proteinen führen. Sie gelten häufig als Auslöser für bösartige Tumoren. Das Projekt „Identifying and understanding non-coding mutations in cancer genomes“ ging einen wichtigen Schritt weiter und spürte sogenannten nicht-kodierenden Mutationen in Krebszellen nach, die nicht zu veränderten Proteinen führen, sondern in Regionen liegen, die die Aktivität wichtiger Krebsgene verändern. Untersuchungen wurden speziell an Tumoren der Haut (Melanome) und des Gehirns (Glioblastome) durchgeführt. Hinsichtlich der Melanome konzentrierte sich ein besonderer Schwerpunkt auf die Bedeutung von nicht-kodierenden Mutationen in den Regulationsbereichen der Gene TERT und DPH3/OXNAD1. Für beide Gene konnte festgestellt werden, dass die nicht-kodierenden Mutationen die Tumorentwicklung fördern und somit als „oncogene“ Mutationen bezeichnet werden können. Auch für Gliome konnte die onkogene Bedeutung der nicht-kodierenden TERT Mutationen eindeutig nachgewiesen werden. Darüber hinaus analysierten wir tiefe Gesamtgenomsequenzierungsdaten eines Satzes von Oligodendrogliom-Probenpaaren, die aus primären und gematchten rezidivierten Proben gewonnen wurden, mit evolutionären Modellen des Tumorwachstums. Diese Studie ergab eine Zusammensetzung von Tumorzell-Subpopulationen, die in den meisten Fällen auf eine laufende Selektion maligner Subklone während des Tumorwachstums schließen lässt. Wir identifizierten häufig deutlich vorherrschende Subklone unter positiver Selektion bei primären und rezidivierenden Tumoren. Laufende Arbeiten zielen darauf ab, den Selektionsvorteil abzuschätzen, der durch die assoziierten Treibermutationen entsteht. 


Novel Tools for Functional Analysis of Oncogenic Pathways

Um Krebssignalwege bei den verschiedenen Krebsarten aufzuspüren und zu untersuchen, benötigen Wissenschaftler innovative Technologien. Mit Hochdurchsatzverfahren (‚Deep Sequencing’) werden eine zunehmende Anzahl an relevanten Signalproteinen für verschiedene Tumortypen identifiziert. Ein wesentlicher Engpass zum Verständnis der Biologie von Tumorerkrankungen und zur Entwicklung zielgerichteter Krebsmedikamente ist aber das eingeschränkte Wissen über die Funktion der neu identifizierten Signalproteine. Es werden daher schnelle und effiziente Werkzeuge zur Validierung der entsprechenden Krebsgene auf der Ebene des Organismus benötigt. Diese sind häufig so komplex, dass sie nur in größeren Forschungsnetzwerken entwickelt und angewandt werden können.

In diesem Joint Funding Projekt kooperieren deshalb Wissenschaftler des DKTK Programms Signalwege der Krebsentstehung und der DKTK Plattform Präklinische Modelle aus allen Standorten. Ihr Ziel ist es, Methoden zur effizienten und zuverlässigen Inaktivierung von Signalproteinen in Hochdurchsatzverfahren zu etablieren. Dazu werden die entsprechenden Gene durch molekulargenetische Verfahren wie RNA-Interferenz oder CRISPR Nucleasen stillgelegt. Im Hochdurchsatzverfahren werden hunderte Gene eines bestimmten Signalwegs blockiert - jeweils ein Gen pro Zellkulturschale. Verlieren die Krebszellen in einer Zellkulturschale ihre Tumoreigenschaften, können die Forscher eine Verbindung zu dem hier ausgeschalteten Gen bzw. Signalprotein herstellen und dessen Funktion weiter untersuchen. Diese Technologie wird auf die verschiedenen Schwerpunktthemen des Forschungsprogramms (Zellwachstum und Zelldifferenzierung, Tumormikromilieu, Zelltodsignalwege und Epigenetik) und auf verschiedene Tumorentitäten angewandt. Dazu werden unterschiedliche zwei- und dreidimensionale Zellkulturen sowie Maus-Tumormodelle eingesetzt.

Im Rahmen des Joint Funding Projektes wird z.B. unter Koordination von Clemens Schmitt, Berlin, eine kleinere RNA-Interferenz Bibliothek zur gezielten Analyse der Regulation von Tumorsuppressoren in Lymphomen generiert. Spezifische Signalproteine sollen identifiziert werden, die als pharmakologische Zielstrukturen klinisch relevant sein könnten. Zusätzlich entwickeln Wissenschaftler des Joint Funding Projektes um Roland Rad und Roland Schmid, beide München, sogenannte Genom-Editierungstechnologien. Hiermit können im Krebs-Tiermodell die Gene der identifizieren Signalproteine gezielt ausgeschaltet bzw. die identifizierten Veränderungen eingebaut werden. Die beobachteten Auswirkungen auf die Krebsentstehung und Metastasierung liefern wichtige Informationen für die Aktivität des identifizierten Signalproteins und dessen Eignung für Anwendungen in der Diagnostik und Therapie. Wissenschaftler um Cornelius Miething in Freiburg etablieren eine RNA-Interferenz-Bibliothek für zentrale Enzyme der zellulären Signalverarbeitung, den sogenannten Kinasen (> 800 Gene), Phosphatasen (> 200 Gene), Peptidasen (> 400 Gene), sowie für Peptidaseinhibitoren (> 180 Gene). Bei der Etablierung relevanter Tiermodelle erfolgt eine enge Kooperation mit der Helmholtz-Allianz "Preclinical Comprehensive Cancer Center(PCCC)", die vom Heidelberger DKTK Wissenschaftler Hellmut Augustin geleitet wird.


Overcoming therapy resistance in pancreatic cancers

Entwicklung von Kombinationstherapien zur Behandlung von Subtypen des Pankreaskarzinoms mit primärer oder sekundärer Therapieresistenz.

Das Pankreaskarzinom ist eine der aggressivsten Krebsarten und mit einer sehr schlechten Prognose. Daher werden wirksame Behandlungsmöglichkeiten dringend benötigt. In diesem gemeinsamen Förderprojekt haben sich DKTK-Experten zusammengeschlossen, um auf rationale Weise wirksame Kombinationstherapien gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entwickeln. Dazu haben sie die molekularen Mechanismen hinter der Entwicklung von Therapieresistenzen in den Krebszellen erforscht. Das Konsortium identifizierte mehrere neue Mechanismen, die für die große Heterogenität verantwortlich sind, die beim Pankreaskarzinom beobachtet wird. Dazu gehörte z.B. die Entdeckung der Dosisvariation des Ras-Gens als grundlegende Determinante der Biologie des Bauchspeicheldrüsenkrebses (Mueller et al., 2018 Nature). Darüber hinaus definierten Forscher des Teams zwei unterschiedlich aggressive molekulare Subtypen des duktalen Pankreaskarzinoms. Sie konnten zeigen, dass in der aggressiveren Gruppe von Tumoren ein Phänomen, welches als "virale Mimikry" bekannt ist, zu einer krebsfördernden Entzündungsreaktion führt (Espinet et al., 2020 Cancer Discovery). In einem anderen Ansatz haben Mitglieder des Konsortiums eine innovative epigenetische Targeting-Strategie entwickelt, die auf dualen BET/HDAC-Inhibitoren basiert, und ihre Wirksamkeit als neuartigen Chromatin-Targeting-Ansatz für die zukünftige klinische Entwicklung zur Behandlung des duktalen Pankreaskarzinoms gezeigt (Zhang et al., 2020 Int J Cancer).

Publikationen:

(1)    Espinet, E., Gu, Z., Imbusch, C.D., Giese, N.A., Buscher, M., Safavi, M., Weisenburger, S., Klein, C., Vogel, V., Falcone, M., Insua-Rodriguez, J., Reitberger, M., Thiel, V., Kossi, S.O., Muckenhuber, A., Sarai, K., Lee, A.Y., Backx, E., Zarei, S., Gaida, M.M., Rodriguez-Paredes, M., Donato, E., Yen, H.Y., Eils, R., Schlesner, M., Pfarr, N., Hackert, T., Plass, C., Brors, B., Steiger, K., Weichenhan, D., Arda, H.E., Rooman, I., Kopp, J.L., Strobel, O., Weichert, W., Sprick, M.R., & Trumpp, A. (2020). Aggressive PDACs show hypomethylation of repetitive elements and the execution of an intrinsic IFN program linked to a ductal cell-of-origin. Cancer Discov. doi: http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-1202

(2)    Zhang, X., Zegar, T., Weiser, T., Hamdan, F.H., Berger, B.T., Lucas, R., Balourdas, D.I., Ladigan, S., Cheung, P.F., Liffers, S.T., Trajkovic-Arsic, M., Scheffler, B., Joerger, A.C., Hahn, S.A., Johnsen, S.A., Knapp, S., & Siveke, J.T. (2020). Characterization of a dual BET/HDAC inhibitor for treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Int J Cancer, 147(10), 2847-2861. doi: http://dx.doi.org/10.1002/ijc.33137

(3)    Mueller, S., Engleitner, T., Maresch, R., Zukowska, M., Lange, S., Kaltenbacher, T., Konukiewitz, B., Ollinger, R., Zwiebel, M., Strong, A., Yen, H.Y., Banerjee, R., Louzada, S., Fu, B., Seidler, B., Gotzfried, J., Schuck, K., Hassan, Z., Arbeiter, A., Schonhuber, N., Klein, S., Veltkamp, C., Friedrich, M., Rad, L., Barenboim, M., Ziegenhain, C., Hess, J., Dovey, O.M., Eser, S., Parekh, S., Constantino-Casas, F., de la Rosa, J., Sierra, M.I., Fraga, M., Mayerle, J., Kloppel, G., Cadinanos, J., Liu, P., Vassiliou, G., Weichert, W., Steiger, K., Enard, W., Schmid, R.M., Yang, F., Unger, K., Schneider, G., Varela, I., Bradley, A., Saur, D., & Rad, R. (2018). Evolutionary routes and KRAS dosage define pancreatic cancer phenotypes. Nature, 554(7690), 62-68. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature25459


PARADIGM

Vorhersage eines abskopalen Effektes beim Melanom nach Strahlentherapie in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibition durch umfassende Genomanalysen.

Das Projekt untersucht den abskopalen Effekt, d.h. das Therapieansprechen von Tumorläsionen außerhalb des bestrahlten Gewebes bei einer Radiotherapie. Bei Melanompatienten nach kombinierter Strahlen- und Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie werden durch umfassende molekulare Untersuchungen und Immunanalysen von Tumor- und Blutproben die Mechanismen aufgeklärt, die zu dem abskopalen Effekt führen. Weiterhin sollen Biomarker identifiziert werden, die mit einem besseren Therapieerfolg der Kombinationstherapie korrelieren. Im Rahmen des Projektes soll anhand einer multizentrischen klinischen Studie (IRINA) das Konzept zum abskopalen Effekt sowie der Nutzen der Biomarker für die Kombinationstherapie validiert werden.


RaPS

Risiko-adaptierte Präventions-Strategien für Darmkrebs

Erstgradig Verwandte von Darmkrebspatienten haben ein zwei- bis vierfach erhöhtes Risiko, selbst an Darmkrebs zu erkranken. Daher wird empfohlen, dass diese Menschen bereits mit 40 Jahren eine Darmspiegelung zur Darmkrebsvorsorge erhalten sollten. Wie viele Menschen das in Deutschland betrifft und wie oft sie tatsächlich eine Darmspiegelung durchführen lassen, war bisher nicht bekannt. In der RAPS-Studie wurde untersucht, wie viele Menschen im Alter von 40-54 Jahren eine bekannte familiäre Vorgeschichte mit Darmkrebs haben, und wie viele von ihnen bereits eine Darmspiegelung durchführen ließen. 

Von insgesamt 160.000 Personen, die in 2015 und 2016 zur Teilnahme an dieser multizentrischen Studie (München, Dresden, Stuttgart) eingeladen wurden, füllten 28.711 Personen einen Online-Fragebogen aus. 2705 Teilnehmer (9.4%) gaben an, dass sie einen Verwandten ersten Grades mit Darmkrebs haben. Der Anteil der Teilnehmer mit einer solchen familiären Vorgeschichte nahm mit dem Alter zu: 7,5%, 9,6% und 10,9% bei Teilnehmern im Alter von 40-44, 45-49 und 50-54 Jahren. Obwohl Teilnehmer mit einer familiären Vorgeschichte deutlich häufiger bereits eine Darmspiegelung erhalten hatten (54,5%) als Teilnehmer ohne familiäre Vorgeschichte (25,7%), war bei fast der Hälfte der Teilnehmer in der Risikogruppe entgegen der Empfehlung noch keine Darmspiegelung erfolgt.

Die RAPS-Studie lieferte neue und dringend benötigte Ergebnisse für eine Verbesserung der Darmkrebsvorsorge in Deutschland: 1 von 10 Personen in Deutschland im Alter von 40-54 Jahren hat einen Verwandten ersten Grades mit Darmkrebs. Fast die Hälfte dieser Personen hatte entgegen den Empfehlungen noch keine Darmspiegelung. Es werden Strategien benötigt, die Nutzung der Darmkrebsvorsorge in dieser Risikogruppe zu verbessern. 

Publikationen

(1) Weigl K, Tikk K, Hoffmeister M, Hampe J, Igel S, Kolligs F, Klug SJ, Mansmann U, Müller O, Nagel JM, Pichler M, Schwab M, Schweigler D, Stephan AM, De Toni EN, Brenner H. Prevalence of a First-Degree Relative With Colorectal Cancer and Uptake of Screening Among Persons 40 to 54 Years Old. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18(11):2535-2543

(2) Weigl K, Tikk K, Hoffmeister M, De Toni EN, Hampe J, Kolligs F, Klug SJ, Mansmann U, Nasseh D, Radlovic J, Schwab M, Schweigler D, Stephan AM, Brenner H. A Web-based survey among adults aged 40-54 years was time effective and yielded stable response patterns. J Clin Epidemiol 2019;105:10-18

(3) Tikk K, Weigl K, Hoffmeister M, Igel S, Schwab M, Hampe J, Klug SJ, Mansmann U, Kolligs F, Brenner H. Study protocol of the RaPS study: novel risk adapted prevention strategies for people with a family history of colorectal cancer. BMC Cancer 2018;18(1):720


Resistance Mechanisms to Cytotoxic Chemotherapies in Lung Cancer

Fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren werden in der Regel mit einer Kombination aus Operation, Strahlen- und Chemotherapie (Radiochemotherapie) oder einer alleinigen Radiochemotherapie behandelt. Aber nicht bei allen Patienten spricht der Tumor auf diese Standardtherapie an: Es kommt zum Wiederauftreten des Tumors (Rezidiv). Zur Therapieindividualisierung und zur Verbesserung des Behandlungserfolges sollen einerseits Patienten mit strahlenresistenten Tumoren identifiziert werden, um diese Patienten zukünftig einer intensivierten Therapie (veränderte Strahlendosis oder eine intensivierte Chemo- oder Immuntherapie) zuzuführen. Andererseits werden andere Patienten mit der derzeitigen Therapie überbehandelt. Eine Identifikation dieser Patientengruppe kann zukünftig zu Strategien der Therapie-Reduktion führen.

In diesem Joint Funding Projekt arbeiten Wissenschaftler aus allen DKTK Standorten zusammen, um bei Patienten mit Kopf-Hals Tumoren solche Vorhersagen zu ermöglichen. Zunächst analysieren sie rückblickend Tumorproben von Patienten, die mit einer kombinierten oder alleinigen Radiochemotherapie behandelt wurden. Für diese Patienten ist bekannt, wie deren Tumorbehandlung genau abgelaufen ist (z.B. welche Strahlendosis eingesetzt wurde), und ob sie auf die Therapie angesprochen haben. Dabei suchen die Wissenschaftler nach charakteristischen biologischen Merkmalen in Tumoren, sogenannten Biomarkern, die besonders strahlenresistent oder strahlenempfindlich waren. Bevor diese Biomarker oder Kombinationen von Biomarkern aber in der Routinebehandlung eingesetzt werden können, müssen die Wissenschaftler deren Aussagekraft bei Patienten unter laufender Radiochemotherapie verifizieren. Deshalb erfolgt im Rahmen dieses DKTK Projektes derzeit die Patientenrekrutierung für eine solche klinische Studie (HNprädBio), bei der die DKTK RadPlanBio-Infrastruktur zum Einsatz kommt.

Coordinators


REVEAL

Für Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs stellt die Kombination aus Chemotherapie mit einem gegen das Tumorgeschehen gerichteten Antikörper eine wesentliche Behandlungsoption dar. Bei einer relevanten Patientengruppe lässt sich aufgrund einer primären Resistenz jedoch kein Ansprechen oder zumindest Stabilisierung der Erkrankung erreichen. Weiterhin entwickeln fast alle Patienten nach initialem Tumoransprechen oder zumindest Stabilisierung im weiteren Krankheitsverlauf eine erneut zunehmende Erkrankung aufgrund einer sekundären Resistenz. Als Folge einer zunehmenden Tumorerkrankung versterben die meisten Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs. Entsprechend besteht eine sehr große Notwendigkeit, primäre und sekundäre Resistenzmechanismen besser zu verstehen.

Hier setzt das standortübergreifende Projekt REVEAL an, welches an den DKTK-Standorten München und Berlin koordiniert wird. Durch Analyse der Erbinformation sowie Genexpression von Darmtumoren gilt es Veränderungen zu identifiziert, um etwaige Resistenzmechanismen bereits vor Behandlungsbeginn erkennen zu können. Weiterhin setzt die prospektive, multizentrische REVEAL-Studie auf die Analyse von Tumorgewebe aus Lebermetastasen, welches unter Erstlinientherapie gewonnen wird, um Resistenzmechanismen im Kontext neu aufgetretener Veränderungen zu verstehen. Ergänzt wird die Herangehensweise durch die gezielte Suche nach diesen Veränderungen auch in Blutproben der Patienten, die wenig belastend unter Therapier gewonnen werden (engl. liquid biopsy)

Das Ziel von REVEAL ist es, die molekularen Ursachen der primären und sekundären Therapieresistenz bei Dickdarmkrebs aufzudecken. Dann könnten Onkologen besser bereits bei der Therapieplanung berücksichtigen, gegen welche Medikamente ein Patient resistent ist bzw. mit großer Wahrscheinlichkeit Resistenzen entwickeln wird. Nach Bestätigung in weiteren Studien sollen diese Analysen als Routinediagnostik erfolgen, um jedem Patienten mit Dickdarmkrebs die für sie/ihn optimale Therapieoption anbieten zu können.

Im Zeitraum zwischen 2014 und 2018 konnte die REVEAL-Studie an insgesamt sechs deutschen Krebszentren 70 Patienten einschließen. Mit der notwendigen Nachbeobachtungszeit und Abschluss der meisten molekularpathologischen Analysen bis Ende 2020 können im Jahr 2021 erste Ergebnisse aus REVEAL präsentiert werden.


Therapeutisches Targeting von MYC

Onkogene Aktivierung der MYC-Transkriptionsfaktoren zählt zu den häufigsten genetischen Ereignissen bei Krebserkrankungen. In 30 Jahren Forschung ist es jedoch bislang nicht gelungen, MYC-Proteine direkt mit spezifischen Wirkstoffen anzugreifen, da ihre Struktur sie quasi unangreifbar macht. Die direkte Hemmung von MYC kann allerdings durch Wirkstoffe gegen Interaktionspartner von Myc-Proteinen umgangen werden. Im DKTK Projekt „Therapeutisches Targeting von MYC“ wurde erfolgreich eine Pipeline für die effektive prä-klinische MYC-Wirkstofftestung etabliert sowie die Entwicklung neuer indirekter MYC-Inhibitoren und Kombinationstherapien angegangen, die die Lücke zwischen der Identifikation neuer Zielstrukturen und der Konzeption klinischer Studien schließt. Es konnte gezeigt werden, dass epigenetische Proteine wie Histondeacetylasen (HDACs) und  BET Proteine sowie Aurorakinase A (AURKA) zu den vielversprechendsten Zielstrukturen zählen. Die Ergebnisse dieser Arbeiten haben zur Initiierung der neuen klinischen Phase I/II-Studie “INFORM2-NivEnt” beigetragen, indem der HDAC-Inhibitor Entinostat zum ersten Mal in Kombination mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor eingesetzt wird.


Translation of molecular based treatment approaches in ALL

Chemotherapieresistenz und hohe Raten an Nebenwirkungen unter einer herkömmlichen Chemotherapie sind die Limitation der Behandlung der Akuten Lymphoblastischen Leukemia (ALL) und erfordern neue Therapiekonzepte insbesondere für Patienten mit rezidivierter ALL. Für die Entwicklung von neuen Therapieoptionen haben wir dieses gemeinsame Verbundforschungsprojekt “Functional modeling of molecular based treatment approaches in relapsed acute lymphoblastic leukemia” aufgesetzt. Als wesentliche Errungenschaft der Forschungsarbeiten im Rahmen dieses Projektes konnten wir eine innovative RNAseq Sequenzier-Pipeline als neue Diagnostik für alle ALL Patienten des GMALL-Registers aufbauen, die es uns erlaubt, die molekularen Veränderungen bei ALL Patienten umfassend zu charakterisieren. Zudem konnten wir in Maus- und Zebrafisch Modellen die Empfindlichkeit von neuen Substanzkombinationen testen. In diesen Modellen konnten wir einen synergistischen Effekt von zwei neuen Substanzen (Venetoclax und CX-4945) für die Behandlung der rezidivierten ALL etablieren. Diese Erkenntnisse werden die klinische Weiterentwicklung der Therapie der ALL vorantreiben.

Koordinatorinnen und Koordinatoren

Prof. Dr. Hubert Serve 
Medizinische Klinik II, Frankfurt


UniCAR NK cells

Patienten-eigene T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) tragen, zeigen bemerkens­werte klinische Aktivität gegen unterschiedliche Krebserkrankungen. Ziel dieses DKTK-Projekts war die Entwicklung eines vielseitigen Ansatzes für die Krebsimmuntherapie, der die Notwendigkeit der Herstellung individueller Zellprodukte umgeht. Dabei werden natürliche Killerzellen (NK-Zellen) als alternative Effektoren eingesetzt, die einen universellen CAR (UniCAR) tragen und ohne Sicherheits­bedenken als allogenes Therapeutikum verabreicht werden können. Der UniCAR wird nur in Gegenwart eines löslichen Adapters, eines sogenannten Target-Moduls (TM) aktiviert, das eine tumor­spezifische Bindungsdomäne und ein vom UniCAR erkanntes Peptid enthält. Dadurch können Dauer und Ausmaß der CAR-Aktivierung genau reguliert werden. Wichtige Ergebnisse dieses Projektes, an dem sich neun Forschungsgruppen von vier DKTK-Partnerstandorten beteiligten, waren die Identifi­zierung von geeigneten, häufig auf der Oberfläche von Melanomzellen präsentierten Zielstrukturen, die Entwicklung eines neuartigen Designs für TMs mit erhöhter Halbwertszeit und der Nachweis der Validität dieser Strategie in präklinischen Tumormodellen. Diese Ergebnisse sind bedeutsam für eine mögliche Weiter­entwicklung dieses Ansatzes hin zur klinischen Anwendung von UniCAR-NK-Zellen als neuartige Therapie des Melanoms.


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